“我们的产品去年年底已经投产，现在已经上市了，”最近多家媒体报道了上海中信国健药业有限公司自主研发的抗体类新药“注射用重组人2型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白”获得SFDA颁发的《药品GMP证书》并成功上市的消息。
公司总裁助理马健虽然已就此多次接受采访，但是一谈起这个话题依然显得很兴奋。
据称，这是我国在治疗用单克隆抗体（下称单抗）药物领域第一个实现产业化的产品，并且产能在亚洲居领先地位。
马健向记者介绍，重组人2型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白能阻止关节变形，治疗中、重度类风湿关节炎，同时也能够治疗强直性脊柱炎和重度银屑病。它通过特异性地与人体内的肿瘤坏死因子（TNF）结合，对TNF的活性起负调节作用，从而抑制人体骨关节内的炎症反应。
“单抗药物的作用机理，使其在肿瘤和自身免疫系统缺陷等疾病的治疗领域应用越来越广泛”，马健说，单抗药物属于第三代生物工程产品，是国际基因药物研发的主流方向，目前中国尚处于起步阶段，具有非常广阔的前景。
正如马健所言，据统计，截至2005年5月，美国市场上已经有了18个治疗性单抗产品，同时，超过了120种抗体治疗药物处于临床研究阶段，超过500种处于临床前研究阶段。从市场来看，全球抗体药物的销售额增长迅猛，1999年全球抗体的销售额仅12亿美元，2004年飙升到105亿美元，占到了全球药物市场的约2％。预计2010年全球抗体药物年销售额可望达到300亿美元。而据记者了解，除重组人2型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白，国内还有若干个治疗用单抗药物也即将上市，国产单抗药物市场即将迎来井喷。
市场规模加速膨胀
事实上，相对于2010年300亿美元的预测，2001年，全球抗体药物市场还不到30亿美元。
一位业内人士向记者介绍，2003年，单抗药物Herceptin销售额是11.77亿瑞士法郎，较此前增长27％。这些重型炸弹抗体药物品种的销售持续攀升，加上跨国药企对抗体药物研发方面的重金投入，使得新的抗体药物品种不断上市是推动全球抗体药物市场快速增长的主要原因。
迄今为止，单抗主要用于诊断试剂以及治疗药。以目前单抗治疗药物开发比较集中的癌症治疗领域为例，保守估计销售额将以复合年增长率16.3％的速度增长，到2010年用于癌症治疗的单抗将占其销售总额的54.7％。
之所以受到各方追捧，是因为其作用机理是通过激活和加强人体自身免疫系统来抵御病毒细胞的入侵，这是目前比较推崇的肿瘤和免疫系统疾病的治疗方法。
“比如对癌症的治疗，抗体药物实际上就是运用人工培养的单克隆抗体来加强人体自身免疫系统的机能，因为人工培养与人体自身产生的单克隆抗体在抗击癌细胞的功能上是一致的。”马健告诉记者，如果说传统的化疗是对恶性肿瘤进行“地毯式轰炸”的话，那么单克隆抗体就是征服癌症的“精确制导导弹”。在一定药物的配合下，单抗靶向性更强，而且与传统化疗相比，单抗只是将癌细胞作为靶体，副作用明显要小得多。
如今，抗体已经是一个大众化的概念，但单抗最早被用于疾病治疗却是近20年的事情。据介绍，1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物进入市场，经过反复，直到最近10年，抗体药物由鼠源性向人源抗体过渡，其免疫应答与副作用大幅降低，才逐渐重新被市场追逐。
中国科学院副院长陈竺此前指出，虽然化学合成药物在今后很长一段时间内仍然是疾病治疗的主导产品，但随着生命科学技术的迅速发展，基因工程药物、抗体药物等必定是未来10年国际生物医药领域开发的热点。
目前，除了人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等新型基因工程抗体不断出现。
根据有关数据显示，到目前为止，美国FDA已经批准了18个抗体治疗药物，其中超过2／3均为基因工程抗体。尤其最近几年发展起来的用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术以及核糖体展示抗体库技术将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。这些技术更易于筛选高亲和力抗体和采用体外进化的方法对抗体性质进行改造，代表了抗体工程的未来发展趋势。
资料显示，目前市场上，以罗氏公司及其分别在美国及日本控股的基因泰克公司等为首的跨国公司掌握了治疗性单抗产品市场的主要份额。基因泰克公司与罗氏公司手中握有2004年最畅销的三大单抗产品中的两个，其市场份额达到44.9％，是引领整个市场发展方向的行业旗舰。
差距意味着潜力？
北京百泰生物药业公司也是一家研发单抗药物的企业，其市场部的于海玲告诉记者，其产品H－R3去年4月获得一类新药证书，预计将于今年6月正式上市。H－R3是继用于治疗结肠癌淋巴转移的Panorex和用于治疗转移性乳腺癌的Herceptin之后，又一个面世的单抗实体瘤治疗药物，比美国的同类药物Erbitux人源化程度更高。另据了解，第四军医大学研制的全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物碘［131I］美妥昔单抗注射液也于去年5月获得了生产批件，即将上市。
在此前，武汉生物制品研究所抗肾移植单抗OKT3最早获批上市，具有免疫抑制作用，可逆转对移植器官的排斥反应。东莞宏远逸士生物技术药业开发的生物制品一类新药“恩博克乳膏”，已于2001年6月获准生产。
据不完全统计，目前，中国已有4个自行研发治疗性单抗产品获准生产上市，几十个诊断和治疗性产品处在临床试验阶段或临床前研究阶段，初步形成了北京、上海和西安3个研发中心，单抗药物产业化也正在起步。
“尽管现在有很多研究机构和企业在搞单抗药物的研发和生产，但就整体水平与欧美相比还有很大的差距。”马健指出。相比跨国药企单抗药物在国内外市场上攻城略地，我国的产业化才刚刚开始，不但创新治疗用抗体药物少，而且多数处于实验室研究阶段，研发规模小，“特别是在中试工艺的资金、技术、人才特别缺乏。”
另外，治疗用抗体大部分需要在CHO等哺乳动物细胞中表达。在国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg／L以下，很难用于生产，而且动物细胞规模化培养技术与国外相比存在很大差距。
业内专家就此建议，目前绝大多数的单抗药物的靶标没有专利保护或者专利已经过了有效保护期。关键是，单抗药物的研发具有自己的特点，即多家开发公司可以针对同一靶标研发单抗药物，虽然药物的效果作用相同，但抗体的表位却可以有很多不同的选择，因此可以生产出许多疗效相同但又不侵犯他人专利的单抗药物。
“其实困难也比较大，现在失去专利保护机会的只有1998年之前的一些品种，还不超过全部的1／3，而自1998年以后的产品全部在专利保护范围之内，而且专利已经覆盖了药物结构上所有可能改动的部位，创新可能更多的还是要考虑其他途径。”马健告诉记者。
