1. 阿司匹林的剂量太小
阿司匹林通过对环氧合酶-1（COX-1）不可逆地乙酰化，抑制血栓素A2的形成，从而发挥抗血小板聚集作用。其剂量在100 mg/日就足以产生对血栓素A2完全的抑制。剂量过低的阿司匹林显然不能产生充分的抗血小板效应。
2. 其他非甾体类抗炎药的影响
布洛芬等可能通过阻止阿司匹林与COX-1结合，影响其抗血小板效应。
3. 血小板对胶原或其他激动剂呈高反应性
胶原是血小板的强激动剂，某些个体的血小板会对胶原或其它激动剂产生高反应性，抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应。
4. 环氧合酶-2（COX-2）的作用
存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的COX-2对阿司匹林不敏感，巨噬细胞等有核细胞可再生COX-2，而有些患者血小板高水平表达COX-2，这些都有可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的来源。
5. 其它
吸烟、高胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放，导致血小板聚集力增加，出现阿司匹林效应欠佳。此外，由于担心阿司匹林的不良反应而自行减小剂量或不能坚持长期服用，也是影响阿司匹林临床效果的重要因素。
