副刊视野版于06年12月底，已就大肠癌（colorectal cancer）的基因研究的发展及应用，访问了香港大学病理学系「遗传性肠胃癌基因诊断化验室」主管医生梁雪儿教授。她当时指出，约10至15%的大肠癌属于遗传性，其中以「遗传性非娉肉结直肠癌综合症」（HNPCC）最常见，约占患大肠癌人数的4%，在年轻或家族性患者中尤为常见，如果有家族成员在50岁前患大肠癌，其亲属有需要接受基因测试，评估患癌风险。由于带有突变基因的人，终生患癌率高达5至8成，她建议该类人士由20至25岁开始，每1至2年进行1次大肠检查。
梁雪儿教授最近又有「好消息」公布，因为她与荷兰奈梅亨瑞德榜德大学医学中心的Marjolijn Lightenberg带领的研究小组，合作研究HPNCC，更首次发现该癌症其中一个成因与抑癌基因的邻近基因有关，这新发现有助专家了解甲基化（methylation）研制新抗癌药物，并可将研究扩大至其他遗传性疾病。
梁雪儿教授多年来从事有关肠胃癌的基因研究，曾破天荒发现了会引致肠癌的基因甲基化中的遗传性特质，亦成功确认一个名为BRAF的新致癌基因及2种可预测癌细胞发展的基因指标，对预测癌病复发及癌细胞扩散情形，以及开发新的抗癌药物与治疗方法都有重大的启示，所以她能成为07至08年度裘槎基金「优秀医学科研者奖」的得主之一。
梁雪儿教授在访问时指出，在过去的2年，小组已就2个本港华人及4个荷兰HNPCC家庭进行研究，发现病人正常抑癌基因会被毗邻的突变基因干扰，令有关细胞无法运作而致癌。她指出，约10%至15%的大肠癌属遗传性，其中HPNCC在本港每年平均有140个新症，当中约3%因邻近突变基因干扰而致癌。新发现将彻底改变遗传性疾病的基因诊断方法，协助更多高危家庭找出致病原因，提升预防及治疗成功率。
找出甲基化原因
我们的化验室早前已发现一种由遗传性甲基化导致HNPCC的新机制，最近该研究小组在这些家庭中发现导致遗传性甲基化的原因─邻近的突变基因扣锁良好的抑制癌症基因。
梁雪儿教授表示，HNPCC患者在癌症发生前并无明显病征，一般只能透过家族病历推测，其特征为：多名家族成员患癌、病人同时患上超过一个或一种癌症、以及年轻发病等。以往所知，HNPCC的致病机理为患者遗传了突变的「错配修补基因」。错配修补基因为抑制癌症的基因。一个正常的基因由3个部分组成，包括启动子控制基因的「开」及「关」、制造蛋白部分及终止讯号。最常见引起HNPCC是错配修补基因突变破坏基因的编码，导致制造蛋白质过程出错，大大增加患癌机会。突变的DNA编码存在于身体所有细胞，并有一半机会遗传给子女。患者及其亲属可透过抽血作基因诊断，进行DNA排序，找出编码错误部分，更准确评估患癌机会，及早作出适当的预防措施。
小部分患有HNPCC的家庭，其错配修补基因完全正常，以致一般的基因诊断未能找出问题症结，对患者家庭构成沉重心理包袱。
基因中的开与关
在上次访问时，化验室已以患者血液进行错配修补基因的DNA排序，成功为超过一百个患有HNPCC的家庭找出突变基因。但小部分患有HNPCC的家庭的错配修补基因正常，透过研究这些家庭，研究小组发现成因涉及一种崭新的机制─基因启动子的甲基化。粱雪儿教授解释，基因受启动子控制，一旦启动子甲基化，基因就被「上锁」关闭，若甲基化「关闭」的是抑制癌症的基因，如错配修补基因，便会影响细胞正常运作，引致癌症。过往医学界仍然不明白导致启动子异常甲基化的成因。
以往科学界相信，基因突变通常发生在致病基因本身，所以基因检测只注意疾病基因而忽略邻近的基因。今次研究小组从2个本地的华人HNPCC家庭及4个居住荷兰的荷兰裔家庭中，在错配修补基因MSH2的邻近基因TACSTD1发现 『缺失』突变，扰乱TACSTD1基因转录的终止讯号，这突变扫除了两基因间的藩篱，引致TACSTD1基因干预错配修补基因MSH2的运作，令MSH2基因启动子甲基化，错配修补基因因此被『上锁』关闭。这是引起上述家庭成员患早发性结肠或子宫内膜癌的原因，其中最年轻患者只有18至20岁。这是全球首份因邻近基因缺失终止讯号引致人类遗传性甲基化和遗传性癌症综合症状的研究报告。
梁雪儿教授解释：「简单来说，甲基化是指基因终止讯号被甲基『上锁』，即失去终止制造蛋白能力，令蛋白链分子生成变异。若甲基化出现在抑制癌症基因之上，或其两旁基因，变异的蛋白会影响细胞正常运作及减低抑癌能力，最后引发癌症。
致癌基因未必是唯一凶手
癌症的成因并不一定由致癌基因本身问题导致，也可由邻近的基因突变引起。这次的研究彻底改变遗传性疾病的基因诊断方法。基因测试不应局限于检查致癌基因本身，应扩大基因测试范围至邻近基因的终止讯号，帮助更多有遗传性疾病的家庭找出致病原因，提升预防及治疗成功率。
因缺失终止讯号，令邻近的基因甲基化导致癌症，为崭新的致癌机制，加深科学界对甲基化的了解。由于基因异常甲基化与癌症关系密切，新发现有助开发新药物，藉改变癌细胞的甲基化模式，达致抗癌目标。
虽然知道甲基化是其中一种致癌原因，但却未能成功开发新药品。药物有机会把细胞内大多甲基化的甲基取走，可能会引起极大的副作用，但我仍希望相关研究可扩大至其他遗传性疾病如地中海贫血症及乳癌等。
