糖化血红蛋白的研究历史及其在糖尿病控制中的作用
资料来源 :医 学 教 育网
中国人民解放军第306医院 陆祖谦
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糖化血红蛋白(HbA1C)是糖尿病患者长期血糖控制的重要监测指标,与糖尿病慢性并发症的发生及发展有着密切联系,是目前为止评价糖尿病患者血糖控制的“金标准”。因此,HbA1C控制水平直接影响到糖尿病患者的长期预后。 [医学教育网整理发布]
考虑到HbA1C的重要性,诺和诺德公司于2006年开展了IMPROVE国际项目,这是一项旨在提高糖尿病患者HbA1C达标率的全球性项目。通过IMPROVE项目的开展, 能够帮助更多的2型糖尿病患者达到HbA1c控制目标 [医学教育网整理发布]。IMPROVE研究的主要宗旨是:帮助医生和患者使用简单有效的治疗方案帮助2型糖尿病患者提高生活质量。
2006年9月,IMPROVE研究的患者入组工作正式开始,将持续至2007年3月结束。 [医学教育网整理发布]
为强化医生对控制HbA1C重要性的认识,本报特邀请陆祖谦医生讲述HbA1C的研究历史及其在血糖控制中的重要作用。
许多大型的临床研究如DCCT(糖尿病控制与慢性并发症试验)和UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)均已证实,持续性降低糖化血红蛋白A1C (HbA1C)能显著减少糖尿病各种慢性并发症的发生。HbA1C不但可作为糖尿病患者长期血糖控制的指标,而且与糖尿病慢性并发症的发生及发展有密切关系。该文就HbA1C的研究历史及其在糖尿病控制中的作用进行综述。
糖化血红蛋白研究历史
HbA1C是血红蛋白A组分的某些结构与葡萄糖的非酶促反应结合而形成的产物。蛋白质的非酶促糖化反应(Non-enzymatic glycation)参与机体的许多生理及病理过程。它是葡萄糖与体内蛋白质的氨基发生共价结合的过程,该反应过程不需酶的催化,属于不可逆的共价结合反应;反应速度主要由葡萄糖浓度和葡萄糖与蛋白质接触的时间决定,糖尿病或高血糖状态可加速该反应过程,其它的因素也可影响非酶促糖化反应。
1963年Samuel Rahbar应用醋酸纤维素膜电泳技术电泳Hb,发现许多异常的Hb变种。应用醋酸纤维素膜和淀粉凝胶在pH8.6电泳溶血产物时,发现其电泳产物为主要HbA(占Hb的98%)和次要慢速泳带HbA2(占HbA的2%)。在1例患者的血样本进行醋酸纤维素膜电泳时发现了一条异常的快速泳带组分,该成分为脱尾的条带,不能与正常的HbA分开,但它出现于HbA条带之前,与已知的快速泳带Hb变种不同。这种异常的成分在pH6.0的柠檬酸缓冲液中进行凝胶电泳时显示清晰的条带,位于HbF之前,泳动速度比HbA快,占HbA的10%~15%。因为这种异常的Hb能耐受50℃的热变性和异丙醇实验,它与其他的Hb变种无关。直到1967年这种快速Hb仍然是个谜。后来对另1例67岁女性患者的血样进行了醋酸纤维素膜电泳时,发现在她的电泳产物中存在异常的快速Hb,复习其病史时发现她是一例严重的血糖控制不佳的糖尿病患者。起初认为这是偶然现象,因为遗传性异常Hb患者也可能罹患糖尿病。然而随后的血样本经电泳后也得到相同的结果,而且这些患者均患糖尿病。于是,糖尿病患者血样本的电泳成为Samuel Rahbar的研究重点,共研究了47例糖尿病患者,历经3月的时间以保证能检测到异常的快速Hb,于1968年发表了题为糖尿病血红蛋白成分的文章。随后Huisman和Dozy报告了4例D860治疗的糖尿病患者快速Hb浓度增加。不久应用柱层析方法来研究快速泳动的Hb结构,结果证实快速泳动Hb的色谱特性与HbA1C极相似。后来的研究资料证实,糖尿病患者Hb的异常成分与HbA1C相同,后者是Hb的次要成分,Schneck和Schroeder首先对它进行了描述,它存在于正常成人的溶血产物中,约占1%~4%。最后通过对糖尿病患者异常Hb结构的研究发现,Hb实际上与HbA1C相同,在糖尿病患者中其浓度增加2~3倍。至此,研究者认识到糖尿病与HbA1C之间的初步关系,进而对HbA1C的化学形成过程进行了大量的研究。自此之后的大量临床研究均证实,HbA1C可作为糖尿病患者长期血糖控制的指标,而且与糖尿病慢性并发症的发生及发展有密切关系。
糖化血红蛋白的生物合成过程
葡萄糖与蛋白质发生氨基反应,形成醛亚胺化合物,葡萄糖的羧基端与氨基形成Schiff碱,经Amadori分子重新排列、形成氨基酮化合物,详见图1。越来越多的资料证实,非酶促的糖化反应过程在生理条件下也可发生。
HbA转变为HbA1C后,其功能发生明显的改变。首先是血红蛋白与2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)的结合减低,血红蛋白对氧的亲合力增高,氧离曲线左移,造成组织缺氧。红细胞中游离的2,3-DPG增加,可反馈抑制2,3-DPG的合成。HbA1C的增高和2,3-DPG的减低均可引起红细胞僵硬,使其不易通过微血管。
影响HbA1C形成的因素
在糖尿病患者中,HbA1C水平与血液循环中的葡萄糖水平有关。平均血浆或血清葡萄糖浓度是HbA1C形成的主要决定因素。基础研究显示,在4℃的条件下,红细胞与葡萄糖孵育时可发现葡萄糖浓度与HbA1C的形成之间存在线性关系;而在37℃的生理条件下,红细胞Hb与葡萄糖的非酶促糖化反应除受葡萄糖浓度的影响外,还受氧张力和红细胞内2,3-DPG水平的影响。此外,氢离子、氯化物等也可影响红细胞Hb的糖化过程。
HbA1C检测的临床意义
虽然HbA1C尚存在着标准化和个体变异方面的问题,但是它仍然是评价糖尿病患者血糖控制的“金标准”,给临床医师和患者调整治疗药物剂量或改变治疗方案提供了简单而实用的手段。UKPDS证实,HbA1C与糖尿病血管并发症的终点事件之间存在显著的相关关系,将HbA1C每降低1%,糖尿病患者心脏事件的风险减少14%、糖尿病导致的死亡减少21%、微血管终点事件下降37%、外周血管疾病下降43%(图2)。
美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)最新的共识认为,只要糖尿病患者没有明显的低血糖,尽可能将HbA1C降低至接近非糖尿病患者的水平,即<6.0%,提示HbA1C降得越低越好。UKPDS证实,HbA1C下降1%,任何糖尿病相关的终点事件的风险比下降21%,同时糖尿病相关性死亡也下降21%(图3)。
应用血糖测定仪实时监测血糖对于调整治疗药物,尤其在应用胰岛素的患者中具有非常重要的作用。Monnier等人的研究显示,当HbA1C < 7.3%时,餐后血糖对HbA1C的贡献率可高达70%;当HbA1C在7.3%~8.4%范围时,空腹和餐后血糖对HbA1C的贡献率基本相同;HbA1C > 8.4%时,空腹血糖的贡献率增加;当HbA1C > 10.2%时空腹血糖的贡献率为70%,但仍有30%来自于餐后血糖。该研究结果提示,患者处于不同的HbA1C水平时,进行个体化治疗的方法有所不同。
许多前瞻性研究,包括DCCT、UKPDS、EDIC以及EPIC-NORFOLK等多中心的临床试验均已证实,糖尿病慢性并发症与HbA1C水平之间存在相关关系。这些研究均提示:①在糖尿病患者中,HbA1C水平能预测心血管疾病的危险;②在无糖尿病和HbA1C水平正常的人群中,HbA1C水平能预测死亡率;③具有较高浓度HbA1C的患者能从控制血压和降低胆固醇中获得裨益;④HbA1C可作为糖尿病或糖耐量受损(IGT)患者实用的筛查方法。此外,EURODIAB前瞻性并发症研究证实,HbA1C与糖尿病内皮细胞功能的炎症标志之间存在相关关系:①HbA1C与炎症标志物,包括C-反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)以及肿瘤坏死因子(TNF)之间存在强烈的一致关系;②炎症标志物与糖尿病、血糖控制持续时间、晚期糖基化终末产物(AGEs)、体质指数(BMI)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL,负相关)以及收缩压/舒张压之间正相关;③在2型糖尿病患者中,血糖控制不佳、炎症以及血管内皮细胞功能紊乱之间存在密切关系;④HbA1C可反映高血糖、Amadori产物以及AGEs的生物学活性,所有这些因子均可诱导炎症反应;⑤AGE与炎症标志物之间存在强烈的相关关系,而与HbA1C的水平无关。
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