唑来膦酸治疗肿瘤骨转移，草稿，多指导
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唑来膦酸治疗肿瘤骨转移
择要：唑来膦酸是新一代双膦酸盐类药物，它能够抑制破骨细胞功能从而抑制骨吸收，降低癌症患者的骨转移发生率。唑来膦酸比帕米磷酸钠更有效的抑制多发性骨髓瘤和实体瘤患者的高钙血症、减轻骨痛、延缓骨转移的发生及其它并发症，该综述对唑来膦酸的药理作用、临床治疗效果进行介绍。
关键词：唑来膦酸 择泰 骨相关事件
恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见疾病，常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；同时由于肺癌的高发生率，尽管患者中位生存时间较短，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一 资料来源 :医 学 教 育网 。骨转移的并发症包括骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症。治疗骨转移最常用的药物是双膦酸盐，双膦酸盐是高效骨吸收抑制剂，主要作用于破骨细胞，一方面表现为直接的凋亡效应；另一方面抑制破骨细胞的分化与成熟；另外，双膦酸盐是一种内源性焦膦酸盐类似物，可以与骨表面的羟膦灰石强有力地结合，而且由于与内源性焦膦酸盐的侧链不同，导致抗骨重吸收能力和毒性不同；第三，双膦酸盐已被证实可有效治疗骨质疏松、骨重吸收加速性疾病和肿瘤相关的骨并发症。
大多数医师认为，双膦酸盐只是治疗恶性肿瘤骨转移骨痛的一类药物，但在欧美等发达国家，已经把双膦酸盐的地位提高到预防、治疗和延缓骨相关事件（ＳＲＥ）的发生这一观点上。ＳＲＥ的定义是，由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括病理性骨折，为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗，椎体骨折或压迫，由于治疗骨转移而进行的骨手术，高钙血症。目前临床上使用的第一代双磷酸盐类药物主要有依替磷酸钠、氯屈磷酸钠，以骨磷为代表；第二代主要有帕米磷酸钠、阿仑磷酸钠，以博宁为代表；第三代有伊班磷酸钠、唑来膦酸钠。
1、 药理作用 资料来源 :医 学 教 育网
唑来膦酸是瑞士诺华公司(Novartis)研发的，2000年10月在加拿大首次上市，同年5月在英国上市，2001年8月获美国FDA 批准，商品名Zometa(择泰)。唑来膦酸为含氮的杂环双膦酸盐,分子中有1个咪唑环侧链。咪唑环中含有两个位置至关重要的氮原子。唑来膦酸的这种独特结构,尤其是分子中含有的第二个氮原子,使其与其他双膦酸盐(包括其他含氮双膦酸盐)相比,体外和体内活性明显增强。 与其他双膦酸盐作用类似,唑来膦酸通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收。因为唑来膦酸是含氮双膦酸盐,因此可以抑制蛋白质异戊二烯化,诱导破骨细胞凋亡。已提出的唑来膦酸作用机制包括:抑制破骨细胞成熟;抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集;抑制成熟破骨细胞的功能;减少细胞因子的产生(如白细胞介素IL-6);间接抗肿瘤活性(细胞增殖抑制和细胞溶解);对溶骨型、混合型和成骨型骨转移/损害均有效。唑来膦酸是第一个,也是唯一证实对多种原发恶性肿瘤具有广泛临床疗效的双膦酸盐。在体外实验中，唑来膦酸与其它抗肿瘤药物，如紫杉醇、阿霉素等联合运用在促进凋亡方面具有协同作用，比单独使用化疗药物强。
2、药代动力学特点
Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示,唑来膦酸在已发生骨转移的患者中耐受性良好,可以剂量依赖性抑制骨吸收生化标记,而且唑来膦酸(4 mg)减少骨并发症的作用至少与帕米膦酸二钠(90 mg)相当。唑来膦酸 4 mg(15分钟静脉输注)安全有效,在注射药物4mg以后血浆药物浓度为264μg/L，此后血浆药物浓度迅速下降，24小时以后血浆浓度<1%，唑来膦酸大约与56%的血浆蛋白结合，和血浆中的其他分子成分亲和力较小。Skerjanee等进行的一项试验中，结果表明，唑来膦酸的血浆分布具有多相性，由药-时曲线可知，在给药后的24h内，血药浓度由峰浓度衰减为峰浓度的1％，t1/2为0．2和1．4h；在给药后的2～8天中，血药浓度虽然很低，但表现出相对稳定性，t1／2为39和45h。药-时曲线还可看出，24h内的曲线下面积和峰浓度具有时间依赖性和轻微的累积性。延长输液时间(由5min增加到15rain)，可以使峰浓度降低34％，但不影响24h内的曲线下面积。唑来膦酸在尿中的排出量不受剂量、输液的持续时间和次数的影响，在分别给药4，8，16mg后，0～24h内其平均尿排出量为：(38±13)％ ，(41±14)％和(37±17)％。在体内和体外实验中，唑来膦酸不会抑制细胞色素P450的作用。它不能与含钙离子的药物共同输液，因为唑来膦酸能和钙离子形成络合物，使输液中出现沉淀。
3、临床研究与治疗 资料来源 :医 学 教 育网
3.1、高钙血症的治疗
恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）是一种最常见的能够威胁生命的代谢并发症，约10%-20%的晚期肿瘤患者发生此种情况，其中多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌、肾癌和头颈部肿瘤的患者最常见。２００１年加拿大Ｍａｊｏｒ等报告了他们进行的唑来膦酸（择泰）与帕米膦酸盐治疗恶性肿瘤高钙血症的疗效对比研究。２８７例恶性肿瘤高钙血症患者随机分为２ 组，一组接受帕米膦酸盐９０ ｍｇ，２小时输注，另一组接受单剂择泰４ ｍｇ或８ ｍｇ，１５分钟输注。结果显示，治疗后第１０天，帕米膦酸盐组、择泰４ ｍｇ及８ ｍｇ组完全缓解率（血钙恢复正常）分别为69.7％、８８.4％及８6.7％。约50%唑来膦酸治疗患者和33%的帕米膦酸盐治疗患者在第4天达到正常血清钙水平。而且，择泰组的血钙恢复正常维持时间超过１个月，也比帕米膦酸盐组长（分别为帕米膦酸盐组１８天、择泰４ ｍｇ３２天及择泰8ｍｇ４３天）。因此，择泰在治疗恶性肿瘤高钙血症方面，要优于帕米膦酸盐，适合治疗复发或难治性高钙血症。Kenji Kawada等对27名恶性肿瘤高钙血症患者给唑来膦酸治疗，25名患者被评价为治疗有效，治疗10天后平均校正血清钙（CSC）水平从14.5 mg/dl降到9.6mg/dl，完全缓解率为84%，中位复发时间为23天。说明唑来膦酸将会替代帕米膦酸盐成为新一代一线治疗高钙血症的标准方案。
3.2、 恶性肿瘤骨转移治疗
择泰治疗恶性肿瘤骨转移有３项重要的研究，分别是用于乳腺癌和多发性骨髓瘤（１６４８例）、肺癌和其他实体瘤（７７３例）、非激素依赖性前列腺癌（６４３例），均显示择泰的良好疗效。这３项研究均为随机、双盲、多中心对照研究，其中乳腺癌和多发性骨髓瘤研究是以帕米膦酸盐为对照，前列腺癌、肺癌和其他实体瘤研究是以安慰剂为对照。在这３项研究中，主要临床终点均为至少发生１次ＳＲＥ；次要终点为发生第１次ＳＲＥ的时间、发生ＳＲＥ的比例、疼痛、进展时间、安全性、生存期。
择泰与帕米膦酸盐治疗乳腺癌与多发性骨髓瘤的对比研究最初设计为非劣效性试验。即若研究结果显示择泰与帕米膦酸盐组疗效相似，则择泰由于输注时间短从而优于帕米膦酸盐。结果显示， 经过２５个月的随访，择泰４ ｍｇ组发生ＳＲＥ的比例、至发生ＳＲＥ中位时间和平均骨并发症发生率均有所减少，尤其是，在全部患者中，与帕米膦酸盐相比，择泰使骨并发症发生危险额外降低１６％（Ｐ＝０．０３０）；在乳腺癌亚组中，择泰的疗效显著优于帕米膦酸盐；ＳＲＥ的发生危险降低２０％（Ｐ＝０．０３０），对于接受乳腺癌内分泌治疗的患者，上述危险额外减少３０％（Ｐ＝０．００９）。两组最常见的不良事件包括骨痛、恶心和乏力。因此通过长期随访证实，对于乳腺癌继发骨转移患者，择泰比帕米膦酸二钠更有效地减少骨并发症的发生危险，而在多发性骨髓瘤中，二者疗效类似。
在择泰与安慰剂对比治疗前列腺癌骨转移的研究中，择泰和安慰剂每3周给药4mg，治疗15个月，择泰和安慰剂组患者发生１次ＳＲＥ的比例分别为３3％和４4％（Ｐ＝０．０２1），择泰组发生单次ＳＲＥ的患者比例相对降低了２5％。两组发生病理性骨折的比例分别为13.1%、22.1%，相对风险降低了41%，（P=0.015）。同时，发生骨的并发症的时间比较，择泰和安慰剂组的中位时间分别为≥420天和321天。 在肺癌和其他实体瘤患者中进行的研究同样显示，择泰显著优于安慰剂。Ｒｏｓｅｎ等对择泰治疗非小细胞肺癌及其他实体瘤骨转移长达２１个月的疗效和安全性进行了分析。７７３例患者中２４４例为非小细胞肺癌，占４９％。第２１个月时，择泰４ ｍｇ组至少产生１次ＳＲＥ的比例低于安慰剂组（３９％对４６％，Ｐ＝０．１２７），择泰４ ｍｇ可以显著延缓发生首次ＳＲＥ的时间（２３６天对１５５天，Ｐ＝０．００９），显著降低ＳＲＥ的年发生率（１．７４次／年对２．７１次／年，Ｐ＝０．０１２），此外择泰可以使患者发生骨骼并发症的危险下降３１％（危险比为０．６９３，Ｐ＝０．００３）。长期应用择泰的耐受性较好。
4、双膦酸盐的副作用
静脉应用双膦酸盐主要的不良反应包括发热、流感症状、关节痛、肌痛、贫血、疲劳、水肿，这些是最常见的副作用。[]此外还有肾功能不全，后者与给药剂量、输液量、输液频率有关，目前推荐择泰４ ｍｇ １５分钟输注，对肾功能影响较小。２００４年 ＦＤＡ对择泰的使用进行了修订，强调每次输注前后必须测量血清肌酐，输注时病人应该充分水化。如果治疗中发生肾功能不全则需停药。Patel K等发现唑来膦酸引起低钙血症，患者注射药物以后出现腕足痉挛和支气管痉挛，血钙短暂降低，注射葡萄糖酸钙后缓解。另外在已接受双膦酸盐治疗的患者中，出现了少量颌骨坏死的报告，大部分病例与口腔操作有关。ＦＤＡ已在帕米膦酸盐及择泰的标签上做了更正，建议恶性肿瘤患者在使用双膦酸盐之前应考虑进行口腔检查，在治疗过程中，患者应尽可能避免口腔操作。
结束语
双膦酸盐能有效治疗恶性肿瘤所致的高钙血症，并能有效治疗晚期肿瘤骨转移，降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量，另一不为广大医师重视的方面是双膦酸盐还可以维系骨矿盐密度。在双膦酸盐药物中，择泰的体外作用强度较强，疗效肯定，应用方便，安全性也较好，是目前ＦＤＡ批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐。截至目前,唑来膦酸是唯一经随机对照临床研究证实,能有效治疗前列腺癌的双膦酸盐,可减少和延迟骨并发症的发生,有效控制疼痛,从而改善患者生活质量,降低姑息治疗的费用。除了降低骨转移引起的SREs,唑来膦酸还可以预防癌症治疗诱发的骨丢失。而且,唑来膦酸长期治疗安全性和耐受性良好,使用方便(4 mg 15分钟输注),具有广阔的应用前景。
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