一、硝酸酯类耐药现象
硝酸酯类耐药是指连续用药48～72小时后，其抗心肌缺血及扩血
管效应的降低或消失。在临床上则表现为患者对同一剂量的硝酸酯的 医学 教育网搜集整理
临床效应下降或消失，或伴有运动耐量的降低，必须增加剂量或并用
其他措施（伍用巯基供体或短暂停药）才能维持原来的效应。
在耐药现象中有假性和真性硝酸酯类耐药：假性耐药是指因血管
外因素所致的硝酸酯耐药现象，其机制为神经、内分泌反馈调节和循
环血容量增加，发生在硝酸甘油治疗早期（24～48小时），即一开始
大剂量的硝酸酯就无血液动力学效应，常见于伴有右房高压或周围水 资料来源 :医 学 教 育网
肿的慢性心力衰竭患者。用利尿剂可逆转 资料来源 :医 学 教 育网 。
真性耐药是指血管自身因素所致的耐药现象，耐药现象发生、消
失均迅速，任何硝酸酯类制剂连续应用48～72小时后，即产生耐药，
而经过一个短的停药期（24小时）后，耐药迅速消失。 资料来源 :医 学 教 育网
硝酸酯类还存在交叉耐药现象，即不同制剂或不同给药途径之间
均可发生交叉耐药，如用硝酸甘油贴膏产生耐药后，这时若口服消心
痛也会有耐药现象，这是因为所有硝酸酯类药物都是通过生物转化为
一氧化氮而发挥作用。硝酸酯类耐药还有一个“特异耐药现象”，即
同一个体不同血管床，硝酸酯耐药性亦不同，一般先是静脉血管床产
生耐药，其次是小动脉，最后为大动脉，以及不同系统器官的耐药时
程不同，硝酸甘油治疗第1小时内就发生体液向血管内转移，但24～4
8小时后，肺毛细血管楔压才上升至治疗前水平，在治疗72小时后，
对心外膜冠状动脉的舒张作用消失。
二、硝酸酯类耐药现象发生机制
尽管硝酸酯耐药性已十分明确，但有关的机制尚未完全清楚，可
能有几种机制共同参与，使硝酸酯扩血管反应降低。近来关于硝酸酯
类耐药机制的研究有：
巯基耗竭学说是被普遍接受的经典学说，硝酸酯在血管平滑肌的
作用是通过酶与非酶反应，与巯基结合形成亚硝酸硫醇，再转化成一
氧化氮。一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，导致细胞内环磷鸟苷（cGMP）
增多，继而胞浆内Ca2＋浓度降低，平滑肌松弛。由于持续应用硝酸
酯导致巯基耗竭，激活型鸟苷酸环化酶减少，则表现扩血管效应减弱
而导致耐药。实验证明：N－乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、卡托普利等巯
基供体可预防或逆转耐药性。
神经激素激活学说：由于硝酸酯的直接扩血管作用，反射性引起
血浆儿茶酚胺（CA）、精氨酸加压素（AVP）、血管紧张素II、醛固
酮水平的增加。由于缩血管物质增加，抵消硝酸甘油的扩管反应。有
人观察健康人用硝酸甘油贴膏治疗时，神经体液发生变化：用药期间
肾上腺素明显升高，间歇期正常，提示治疗期间有激活神经内分泌系
统的作用。另外，肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活在硝酸酯耐药
中也起到很重要的作用。有研究表明使用转换酶抑制剂依那普利、苯
那普利或血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦可防止耐药产生。
有关的学说还有血管内膜超氧阴离子增加学说、内皮素－1分泌
增加学说等。
有研究认为硝酸酯耐药可能是由于激活肾素－血管紧张素－醛固
酮系统所致。
三、硝酸酯类耐药的防治
可采用间歇给药法、偏心给药法和增量法。
间歇给药法即可防止耐药，间歇期取决于药物的半衰期，保证每
日有一定无硝酸酯期：硝酸甘油＞8～12小时；消心痛＞12～14小时。
常采用偏心给药法如7：00、12：00、17：00或8：00、15：00时使用，
可避免产生耐药。
采用间歇疗法或偏心给药法虽然可以避免产生耐药，但不是所有
的患者都可以采用这种方法，在严重不稳定性心绞痛时，采用间歇疗
法或偏心给药法时，在深夜或凌晨时，体内药浓度降至最低水平，易
发生心绞痛，这种现象即所谓的零点现象或反跳现象，应特别注意。
为避免零点现象，可采用逐渐增量法：早、中、晚分别给予消心痛5、
10、15mg，可避免耐药和零点现象。也可采用偏心给药法，并在睡前
加服1次非硝酸酯类扩管药如硫氮唑酮、氨氯地平等，既可避免硝酸
酯耐药，又可避免零点现象的发生。对于稳定性心绞痛可采用体力活
动前临时预防性服用硝酸酯，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不
用硝酸酯类药，这样也可避免耐药产生。
联合用药可防止硝酸酯耐药发生。预先给予卡托普利能防止或逆
转耐药发生，卡托普利可提供巯基，同时还有减少血管紧张素II的作
用。另外，联合使用其他转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，如
依那普利、苯那普利及氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等可抑制血管紧张
素II和蛋白激酶－C激活，从而防止耐药产生。
使用硝酸酯的同时联合应用β受体阻滞剂，其机制是抑制硝酸酯
所致的神经内分泌激活。卡维地洛可有效预防耐药，除具有肾上腺素
能拮抗作用外，还具有抗氧化及清除自由基作用。联合使用其他氧自
由基清除剂，如维生素C、E等药物，清除超氧阴离子而减少一氧化氮
灭活，可防止硝酸酯耐药现象的产生。有研究显示补充叶酸也可防止
耐药性的发生。
如果开始使用静脉硝酸甘油无反应，即为假性耐药，可给予速尿
来克服假性耐药现象。限制水钠的摄入，可改善心力衰竭时的假性耐
药。
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