2.2 转基因动物模型 尽管AD与人体第21号、19号和14号染色体有关，但目前研究最多并且利用于制备动物模型的基本定位于第21号染色体上。自从1991年美国3个实验室几乎同时报道用转基因技术诱发鼠脑淀粉样病变获得成功［1］，在美国AD界引起极大震动以来，用转基因动物模型来研究AD获得极大发展。
1991年Higgins小组用的基因为编码APP C端100个氨基酸序列(包括Aβ蛋白在内)，在海马和皮层发现老年斑、神经缠结及变性神经元［1］。同年Wirak等用来自人类APP基因5’区域一个4.2Kb片段(即编码42个氨基酸序列的Aβ基因片段)制备转基因小鼠，在1年龄时，一部分海马神经元的树突中出现Aβ沉积，并形成类似于淀粉样蛋白状纤维，这种纤维极其类似于AD患者大脑中的纤维［17］ 资料来源 :医 学 教 育网 。1995年Games等［18］报道了高度表达人类突变APP(717位的颉氨酸由苯丙氨酸代替)的转基因小鼠。这种小鼠逐渐出现了包括大量硫磺素染色阳性的Aβ沉积，神经炎斑块，突触丧失，星型细胞及小神经胶质细胞增生等AD病理特征。Paula M.Moran等制备了过度表达β-APP-751的转基因小鼠，结果显示学习和记忆能力下降，并且这种下降只有在12月龄小鼠出现，提示这可能与鼠龄相关［19］。 摘自： 医 学教 育网www.med66.com
转基因动物的最明显的优点是模拟了AD样神经病理学特征，包括细胞外Aβ的沉积，营养不良性神经炎成分，神经胶质增生。转基因小鼠可能提供一个分析Aβ沉积机制和验证AD的治疗药物的动物模型。但目前该模型也存在许多不足，有待进一步研究。
2.3 Trisomy16模型 在研究Down’s综合征时，发现大多数Down’s综合征患者在35～40岁后，脑内容易产生淀粉样蛋白沉积和出现神经炎斑等AD病理改变［10］。Down’s综合征以21号染色体三体型为特点，而小鼠第16号染色体上含有与人类第21号染色体长臂上相同的编码APP的基因［1］。基于这个发现，许多学者就尝试用16三体鼠作为研究AD的模型。但16三体鼠在怀孕后18～20天就胎死腹中，因此阻碍了此种模型的发展。1991年Richard S-J等学者在移植了三体小鼠胚胎细胞后的小鼠内用Aβ抗体，α1-抗糜蛋白抗体，τ蛋白抗体和Ubiquitin抗体染色，可观察到类似于AD的抗原性病理变化［20］。1992年HOLTZMAN等通过将三体小鼠胚胎细胞移植到二体小鼠海马中来观察神经元的变性情况，移植的神经元存活后都出现了神经炎症，并且在移植的神经元中观察到选择性的胆碱能神经元萎缩，但是并未发现含有β淀粉样蛋白的斑块［21］。
从上面的结果可以看出：Trisomy16模型可以出现AD的部分病理改变，但是对于此种模型的研究也只是刚刚开始，还有许多工作有待完成。 医学 教育网搜集整理
3 铝造成的AD动物模型
铝与AD有关的理论来自许多实验研究，其中最有意义的证据就是：AD患者脑组织铝含量水平较高及近年来发现的铝可导致脑组织神经元纤维缠结和老年斑的形成。动物实验结果表明，无论经何种方式给以铝化物，都可见到动物脑铝含量明显升高，并且在行为学上出现一系列的行为异常，动物出现记忆和认知障碍［22］。 医学 教育网搜集整理
给家兔脑内注射铝可产生神经纤维缠结和被动学习障碍［9］，并可产生迟发性的记忆和认知损伤［23］。1996年莫启忠、宫斌等［28］的三氯化铝拟痴呆模型显示：拟痴呆小鼠大脑皮层中胆碱酯酶活性比正常青年组小鼠明显提高，而M-受体结合容量值明显降低。1998年秦红友等［24］通过小鼠三氯化铝灌胃制备了拟痴呆模型，避暗法显示小鼠逼暗反应记忆能力明显下降。结果显示本模型部分模仿了老年痴呆的胆碱能神经系统功能下降及记忆力减退的特征。但有报道称：用铝造成的动物模型形成的神经纤维缠结与AD患者有明显的不同，且中枢胆碱能活性正常［19］。因此，用铝是否能造成AD模型还需进一步研究。
4 自然衰老的动物模型
由于AD与正常衰老之间有一定联系，而且老年动物学习和记忆减退明显。因此可用自然衰老的动物作为老年痴呆模型，一般采用老年啮齿类及非人灵长类动物。
1991年Price-DJ等通过对老年猴的大脑观察，显示有神经元的变性改变，并且在老年斑内和血管周围有Aβ沉积［25］。1996年Cummings-BJ等用老年犬研究Aβ沉积与认知功能之间的关系显示：随着Aβ沉积增加，分辨学习能力，反向学习能力及空间学习能力下降越明显［26］。宫斌、莫启忠等在1996年采用昆明种老年小鼠，1998年使用22月龄的老年大鼠实验，结果显示：老年小鼠和大鼠脑中AchE活性比对照组显著升高，ChaT活性明显降低，M受体结合容量也显著降低，这些结果显示老年小鼠和大鼠脑内胆碱能系统活性较低，类似于AD患者脑内胆碱能系统的表现［27］。但是，这一模型只是部分模拟与正常衰老有关的神经生化改变。
5 实验性自动免疫痴呆(EAD)模型
阿尔茨海默病(AD)及其它一些年龄相关的认知功能缺陷都与免疫现象有关。1997年莫启忠、宫斌等从神经-内分泌-免疫网络的理论出发，认识到免疫应答可以反馈调节神经系统功能，因此用SRBC免疫老年大鼠，观察到SRBC通过免疫应答的负反馈作用，明显降低了老年大鼠的记忆力，并且SRBC免疫可使老年大鼠皮层、海马和纹状体中的M和β受体结合容量显著降低，且明显低于老年对照组。本实验模仿了胆碱能功能低下型痴呆模型的部分特征。
至今为止尚无理想的AD动物模型。上述各种模型都是模拟AD的某些方面和特征，其中以损伤胆碱能神经元模型研究得最多，但它也只是部分模拟AD行为记忆方面的改变，脑内未出现Aβ沉积等病理改变。转基因动物模型为近年来的重点进展，它能模拟AD特有的脑内病理改变，但在行为实验方面仍需完善。相信随着AD研究的不断进展，更为理想的AD动物模型将会问世。
参考文献
1，李月奎.Alzheimer病动物模型研究进展.中国神经免疫学和神经病学杂志，1996，3(2)：119～123
2，Muir J L,Page K L,et al.Excitotoxic lesions of basal forebrain cholinergic neurons:efects on learning memory and attention.Behav-Brain-Res，1993,57(2):123～131
3，吴浩.Alzheimer病动物模型进展.国外医学老年医学分册，1998，19(1)：11～15
4，A.A.Farooqui,L,J.Wallace,et al.Stimulation of mono-and diacylglycerol lipase activities in ibotenate-induced lesions of nucleusbasalismagnocellularis.Neuroscience Letters，1991,131:97～99
5，马涤辉，刘晓亮，等.实验性Alzheimer模型鼠脑组织5-羟色胺含量改变的研究.中风与神经精神杂志，1996，13(3)：150～151
6，李琳.非遗传性老年痴呆的动物模型及行为学病理学改变.生理科学进展，1997，28(4)：325～327
7，Y.Kudo,S.Shiosaka,et al.An attempt to cause the selective loss of the cholinergic neurons in the basal forebrain of the rat,a new animal model of Zlzhwiner’s disease.Neuroscience Letters,1989,102:125～130
8，宫斌，莫启忠，等.调理心肾中药对拟痴呆大鼠脑组织中肾上腺能受体功能的影响.核技术，1992，15(5)：304～307
9，Popovic-M,Caballero-Bleda-M,et al.Neuroprotecitive effect of chronic verapamil treatment on cognitive and noncognitive deficit in an experimental Alzheimer’s disease in rats.Int-J-Neurosci,1997,92(1～2):79～93
10，郑观成.脑老化与老年痴呆（第一卷）．上海科学技术文献出版社，1996.
11，秦斌.β-淀粉样蛋白及Tau蛋白和Alzheimer病关系的研究.国外医学老年医学分册，1995，16(6)：267～270
12，Sally A.Frautschy,Andrew Baird,et al.Effect of injected Alzheimer β-amyloid cores in rat brain.Proc.Natl.Sci.USA,1991,88:8362～8366
13，Nitta-A,Nabeshima-T.Experimental techniques for developing new drugs acting on dementia(10)-Alzheimer’s discasc aimal model induced by beta-amyloid protein.Nihon-Shinkei-Seishin-Yajurigaku-Zasshi,1996,16(3):85～90
14，Nabeshima-T.Trial to produce animal model of Slzheimer’s disease by continuous infusion of beta-amyloid protein into the rat cerebral ventricle.Nihon-Shinkei-Seishin-Yajurigaku-Zasshi,1995,15(5):411～418
15，Nabeshima-T.Nerve growth factor strategy and preparation of animal mode for Alzheimer-type senile dementia.Yakugaku-zasshi,1995,115(7):499～512
16，Henryk M，Wisniewski,Janusz Fraxkowiak,et al.Celluar and test tube models of amyloid-β formation.Alzheimer Disease:From Moldcular biology to Therapy,1996.
17，D.O.Wirak,R.Bayney,et al.Deposit of Amyloid β Protein in the Central Nervous System of Transgenic Mice.Science,1991,19:323～325
18，Dira Games,David Adams,et al.Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F β-amyloid precursor protein.Nature,1995,373(9)
19，Paula M.Moran Paul C Moser etc.β-APP-751 TRANSGENIC MICE:DEFICITS IN LEARNING AND MEMORY.Alzheimer Disease:From Molecular Biology to Therapy.149～150
20，Christopher C.J.Miller and Brian H.Anderton.Alzheimer’s disease:transgenic models to test chemicals and pharmaceuticals.Current Opinion in Biotechnology,1992,3:683～686
21，David M，Holtzman,Yiwen Li,et al.Mouse model of neurodegeneration:Atrophy of basal forebrain choliergic neurons in trisomy 16 transplant.Proc.Natl.Acad.sci,USA.1992,89:1383～1387
22，尹学均.铝与Alzheimer病.国外医学卫生学分册，1995，22(4)：193～197
23，莫启忠，宫斌.补肾中药对拟痴呆小鼠胆碱能M受体功能及胆碱酯酶活性的影响.中国中西医结合杂志，1996，16(2)：99～101
24，秦红友.补肾中药对拟痴呆小鼠大脑组织中γ-氨基丁酸和谷氨酸含量的影响.中医杂志，1998，39(8)：409～491
25，Price-DL,martin-L,et al.Aged non-human primates:an animal model of age-associated neurodegenerative disease.Brain-Pathol.,1991,1(4):287～296
26，Cummings-BJ,Head-E,et al.Beta-amyloid accumulation correlate with cognitive dysfunction in the aged canime.Neurobiol-Learn-Mem,1996,66(1):11～23
27，宫斌，萌启忠，马骏，等.补肾中药延缓老年小鼠脑功能的机理研究.中国老年学杂志，1996，16(3)：170～172
28，莫启忠，宫斌.补肾中药对SRBC免疫后大鼠脑组织中M和β受体功能的影响.中国免疫学杂志，1997，13(2)：90～93
。
