老年痴呆(Alzheimer Disease，简称AD)是一种病因不明的原发性脑部退行性疾病，是老年人的多发病和常见病，占整个痴呆症的2/3，已经成为人类的第四号杀手［1］。病人临床表现为进行性精神状态衰变，包括远近期记忆力障碍，分析判断能力衰退，情绪改变，行为失常，甚至发生意识模糊等。脑内病理特征为神经元缺失，细胞外淀粉样蛋白沉淀和神经元纤维缠结。这些损伤主要发生于前脑基底、海马和大脑皮质 医学教 育网收集整理 。迄今为止AD的发病机制尚未明确。建立理想的AD动物模型对探明AD的病因、病机和病理过程以及筛选防治AD新药至关重要。本文就AD动物模型研究进展进行介绍。
1 与中枢胆碱能神经系统有关的AD动物模型 [医学教育网整理发布]
1.1 兴奋性毒素损伤Meynert基底核(NBM)所致的AD动物模型 NBM主要由中枢胆碱能神经元组成，同时NBM发出纤维投射到大脑皮质广泛区域及嗅球［1］。1993年Muir JL指出AD相关的记忆和学习障碍是由于NBM的大细胞胆碱能神经元变性所引起［2］。故NBM损伤被广泛用于制作AD模型。
大鼠单侧注射鹅膏覃氨酸，损毁NBM的胆碱能神经元，表现为学习记忆能力下降，大脑皮层和海马ChAT活性降低，大脑皮层和海马M受体结合容量下降，大脑基底核大细胞性神经团面积变小，细胞数量减少，突触数量显著减少［3］。1991年Farooqui等的研究表明，注射鹅膏覃氨酸后10天，前脑皮层的胆碱乙酰化转移酶活性下降［4］。1996年马涤辉等观察到，单侧注射鹅膏覃氨酸损伤NBM的大鼠海马及丘脑组织中5-HT含量明显下降，与临床AD患者脑内5-HT变化类似［5］。海人藻酸破坏NBM模型应用也较广。1997年李琳的实验结果证实［6］，海人藻酸毁损NBM的大鼠学习和记忆能力下降，Aβ和τ蛋白样免疫神经元增多，细胞水肿、溶解，溶酶体和微管增加，突触密度减少，变性坏死细胞形成与人AD相似的老年斑。
兴奋毒素损伤可以造成皮层胆碱能缺失，也能引起学习和记忆能力减退，但并不能产生AD的组织病理学特征。如：神经炎斑块和神经纤维缠结。因此，尽管此种动物模型应用非常广泛，它也存在一定的缺陷，使用时应多加注意。 医学教 育网收集整理
1.2 选择性损伤基底前脑(basal forebrain,BF)胆碱能神经元的AD动物模型 基底前脑胆碱能神经元变性在AD神经病理改变中占重要地位，它可引起某些认知障碍。基底前脑神经元可表达神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的受体，而NGF对基底前脑胆碱能神经元的发育和存活起重要作用，现在普遍认为在前脑基底NGF低亲和力受体仅存在于胆碱能神经元，NGF受体有结合NGF并入胞转运作用。实验表明，NGF及其受体的改变在神经元退行性疾患胆碱能功能障碍中有作用［1］。因此可以通过NGF受体的介导作用制备AD模型。
白喉毒素结合的NGF可以导致前脑胆碱能神经元损伤模型。1989年Kudo等将白喉毒素结合的NGF注入基底前脑胆碱能神经元终末，通过NGF受体的入胞作用将毒素带入胞体内，引起同侧胆碱能神经元(含有NGF受体)受损，而其他胆碱能神经元(如多巴胺能神经元)及通过基底前脑的纤维通路并未受损［7］。1991年Kudo等进一步的研究指出：小鼠双侧皮质注入白喉毒素结合的NGF，小鼠出现被动学习及记忆功能减退［1］。 医学教 育网收集整理
1.3 电解损伤基底核的AD动物模型 电解损伤NBM，皮质乙酰胆碱量明显减少，动物记忆障碍［3］。1992年宫斌［8］等以电损伤大鼠右半球中缝核群(1mA,30s)造成拟痴呆模型，结果显示：拟痴呆大鼠大脑皮层，海马和小脑组织中α1受体结合容量较正常对照组显著降低。同时拟痴呆大鼠脑组织中的M及γ-氨基丁酸受体也显著降低，尤其是拟痴呆大鼠也有行动迟缓，记忆力减退等症状。1997年POPOVIC等通过双侧电解损伤基底核(NBM)导致许多行为缺陷，如：主动回避功能下降，抑郁性行为等［9］。所有的结果都显示电解损伤基底核制备的模型可用作老年痴呆的动物模型。但是电解损伤的拟痴呆模型大鼠脑不同分区组织中单胺氧化酶B活性较青年组没有升高，而单胺氧化酶作为脑组织老化相关酶已被国内外学者证实，因此本模型也存在不足的缺陷，有待改进。
2 与β淀粉样蛋白(Aβ)有关的AD动物模型
2.1 Aβ灌注模型
2.1.1 Aβ的神经毒性作用 1989年Yanker等证实：Alzheimer病患者的淀粉样前体蛋白的碎片具有神经毒性作用［10］。1991年Kowall等发现成年大鼠脑皮层Aβ沉积可以引起神经元及其轴突相应的病理改变［11］。同年Richard等一些学者也证实：含有淀粉样蛋白最初40个氨基酸残基的合成多肽对培养的胎鼠海马成熟神经元具有毒理作用［11］。由此看来Aβ具有神经毒性作用。
2.1.2 Aβ灌注模型 鉴于Aβ的神经毒性作用，研究者将思路转向了Aβ的脑内灌注，并在脑内沉积，以观察是否能复制出痴呆模型。1991年Kowall将Aβ注入动物脑中，导致神经元变性。1992年Kowall又报道了他们的实验结果，在实验动物脑注射部位可见局灶性坏死，神经元缺失和胶质增生［11］。1991年Sally A Ffrautschy等将Aβ注射入海马以造成痴呆模型，刚果红染色检验发现注射部位有染色阳性物质沉淀，比尔肖夫斯基法银染阳性显示有营养不良性轴突出现，注射Aβ 1个月后，海马中肉眼可见明显的神经元丢失，尤其在齿状回［12］。1995年至1996年，Nabeshima-T等用微型渗透压泵给大鼠大脑脑室内灌注Aβ，经水迷宫和被动回避试验证实大鼠认知功能受到损害，并且大脑前端皮层和海马内胆碱乙酰转移酶活性明显下降，这些结果显示Aβ灌注导致了中枢神经系统功能障碍［13～15］。1996年Giancalo Pepeu等给大鼠基底核(NB)注射Aβ(1～40)多肽，经Nissl染色及Aβ免疫反应确定注射部位有斑块形成，同时伴随胆碱能功能减退，基底核胆碱能神经元减少，Ach释放减少［16］。1997年Alvarez等单侧和双侧海马注射Aβ 1～28片段(2μl,5nmol/μl)，行为实验结果表明：注射后Aβ降低精神运动协调能力(psychomotoar coordination,PMC)，同时被动回避实验显示：Aβ注射后损伤了学习获得能力，降低了被动回避次数。以上的结果显示Aβ灌注与学习记忆功能损伤和神经元变性及缺失有关。
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