治病需要良药,更需要有专业水准的医生。做一名合格医生的前提是,需要不断地接受继续教育,以更新知识,获取经验。由罗氏公司赞助的肝病医生继续教育项目——“中国肝病精英讲堂”,已相继在广州、上海、北京等地举行。精英讲堂议题广泛,形式新颖,其中临床病例讨论尤其受到与会者的欢迎,通过对临床病例诊断、治疗等方面的讨论,与会者一方面可以获取临床研究新进展,另一方面又将这些新进展及时转化为临床实践,解决临床实际问题 医学教 育网收集整理 。以下记录了2005年5月13日北京站肝病精英讲堂中临床病例讨论,由解放军302医院张鸿飞教授主持并对病例进行总结。
病例特点 [医学教育网整理发布]
患者王某,男,31岁
94年7月发现HBsAg阳性,肝功能正常,感染途径不明。
本次就诊检查ALT水平为45 U/L 医学教 育网收集整理
HBsAg+, HBeAg-, 抗HBe+
HBV DNA 1.2×107 拷贝/ml 医学教 育网收集整理
问题1 您认为病人是否需要抗病毒药物治疗?
现场医师意见
吉林大学第一医院高医师:这需要从两个方面看,患者ALT水平为45U/L,在临床上可认为基本正常(正常值为40U/L),说明患者处于免疫耐受阶段,可不采取治疗;但如果认为其ALT值已超出正常,则认为处于免疫清除阶段,就可能需要治疗。
河北医科大学医师:ALT水平为45U/L,究竟算高还是不高,我认为还需进行连续观察,如果继续升高,就进行治疗;如不再升高,则不予治疗。
内蒙古额尔多斯医师:我认为还需了解患者的家族史并进行肝脏活检。
张鸿飞教授总结
这例乙肝患者的特点是,HBeAg阴性、ALT轻度升高。以往意大利Bonino根据ALT水平,将HBeAg阴性乙肝分为3种类型:ALT基线水平高无峰值、ALT基线水平高有峰值、ALT基线水平正常但有峰值。目前欧美指南将抗病毒治疗标准定为ALT高于正常上限2倍,实际在临床上,相当一部分ALT界于1~2倍正常上限的乙肝患者,肝脏也有活动性炎症,如果按照指南,对这部分患者不采取治疗,就会延误病情。因此对于HBeAg阴性、ALT基本正常的患者,应采取积极态度,行组织学活检,根据活检结果再决定是否采取治疗。
病例特点
对病人进行肝活检,显示炎症活动分级和纤维化分期为G2S3。
张鸿飞教授总结
肝活检结果表明,患者有明显的活动性炎症和较重的纤维化,患者ALT虽基本正常,但其纤维化程度却重于炎症程度。一般来说,HBeAg阴性乙肝患者虽然临床表现多较轻,ALT多不高,但病变比HBeAg阳性乙肝严重,需要引起重视,并且需要尽早治疗。
问题2 如何评价目前HBeAg阴性乙肝抗病毒治疗的疗效?
张鸿飞教授总结
截止目前,HBeAg阴性乙肝治疗复发率高,持续反应率低。Hadziyannis等进行的研究表明,采用普通干扰素治疗1年,随访结束时,病毒学反应率只有20%~25%;拉米夫定治疗3年,随访结束时,病毒学反应率还不到10%。而且随着治疗时间的延长,对拉米夫定和阿德福韦的耐药变异率增加,其中对阿德福韦的耐药变异率虽远远低于拉米夫定,但也有增加。
问题3 面对此例患者(男,31岁,ALT 45U/L, HBV DNA为1.2 ×107拷贝/ml, HBeAg阴性,抗HBe阳性),你准备如何处理?
张鸿飞教授总结
刚才我们已对目前治疗HBeAg阴性乙肝的药物进行了总结评价,总体治疗效果还不理想。40KD聚乙二醇干扰素(派罗欣)的出现,给慢性乙肝患者带来了希望。派罗欣不仅是真正意义上的1周干扰素(每周1次),还有诸多优点,而且目前已有的大型Ⅲ期临床试验结果支持派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝。在该项研究中,537例HBeAg阴性慢性乙肝患者中亚洲人占60%以上,肝纤维化3/4级患者比例约占30%,提示患者病情较重。
结果显示,随访期末(72周),派罗欣(±拉米夫定)组ALT复常率(派罗欣、派罗欣联合拉米夫定、拉米夫定组分别为59%、60%和44%)和HBV DNA反应率(<2×104拷贝/ml,分别为43%、44%和29%)均显著高于拉米夫定单药组,加或不加拉米夫定对派罗欣的疗效没有显著影响;派罗欣组8例发生HBsAg转换,拉米夫定组没有1例患者发生HBsAg转换。
最近刚刚公布的该临床试验停药1年(96周)的研究结果与72周类似,三个组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者比例分别为42%、41%和31%。HBV DNA<400拷贝/ml分别为17%、14%和8%。ALT复常率分别为59%、52%和43%。该数据提示,派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝,在停药1年后仍可维持一定疗效。
同时该研究显示,治疗12周时HBV DNA水平对取得持续病毒学反应有预测价值,其中12周时未获得1log10的HBV DNA下降的阴性预测值为80%,12周时HBV DNA<2.5log10的阳性预测值为64%。
所以根据循证医学证据,派罗欣应作为HBeAg阴性乙肝患者的优先选择。如果患者经济条件有限,也可以先采用派罗欣治疗12周,根据HBV DNA下降程度,判断派罗欣治疗是否有效,如果有效可继续应用;如果疗效欠佳,就及时停药。
问题4 病人治疗4个月后,出现心慌、易出汗等表现,T3和T4轻度升高,你准备如何处理?
现场医师意见
吉林大学第一医院刘医师:肝病本身与甲状腺的关系非常密切,因为由T4向T3转化依赖于含硒的脱碘酶,重症肝炎时脱碘酶活性下降,造成T3、T4异常。本例患者T3、T4轻度升高,我建议派罗欣减量观察,另外加用含硒药物可提高脱碘酶活性,或应用小剂量进口他巴唑。
内蒙古253医院白医师:在给予患者派罗欣治疗前应了解肝脏组织学表现,治疗4个月后建议复查,如果此时组织学没有改善反而加重,应停用派罗欣;如果有所改善,建议延长派罗欣治疗时间,或减量继续应用。
张鸿飞教授总结
我们在应用普通干扰素和PEG干扰素治疗乙肝时,患者经常会出现T3、T4指标轻度异常,这是由于长期应用干扰素诱发甲状腺自身免疫反应,患者易于发生甲状腺功能障碍,既可以发生甲亢,也可能发生甲低。应该说T3、T4轻度升高不是派罗欣应用禁忌证,可采用补硒或合用小剂量丙基硫氧嘧啶。另外需要临床医师注意的是,我们要鉴别是普通甲亢,还是自身免疫性疾病的一部分桥本甲状腺炎。
临床医师应该认识到,随着干扰素和PEG干扰素在临床的广泛应用,对于用药后并发症的处理不是简单的停药,而是要分析患者的具体病情,不能轻易停用对患者有效的药物。
小 结
HBeAg阴性乙肝疾病表现较轻,ALT和HBV DNA水平较低,但病变重,需及时进行有效治疗;
干扰素和拉米夫定在治疗中反应率高,但复发率也很高,疗程至少1年以上,持续反应率为10%~20%;
派罗欣显示出停药后持久抗病毒疗效,持续抗病毒应答率达42%,可作为治疗HBeAg阴性乙肝优先考虑的治疗方案。
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