全身辅助治疗
局部手术治疗后，应考虑全身辅助治疗。最近公布的早期乳腺癌系列临床试验合作组概述分析的最新结果表明，辅助多药联合化疗加他莫昔芬治疗可明显降低70岁以下所有年龄组的局部复发危险和死亡危险17,67。因而，本指南建议对70岁以下患者不必考虑年龄因素，一律作化疗。在决定是否进行全身辅助治疗时应考虑和权衡单用局部治疗的复发危险、应用辅助治疗的收益大小、治疗的毒性反应及合并症等因素68,69 [医学教育网整理发布]。在治疗决策过程中需要医护人员与患者密切合作。
本NCCN指南提倡对所有原发性侵袭性乳腺癌测定ER和PR含量。对ER或PR阳性的侵袭性乳腺癌患者，无论其年龄大小、淋巴结有无转移或是否要行辅助化疗，均应考虑进行辅助内分泌治疗17。对选择性病例研究表明，HER2/neu癌基因过表达与内分泌治疗耐药相关，但其他一些研究结果未能证实这一点27,70-74，由于这些研究结果不一致，且现行内分泌治疗毒性耐受良好，指导小组建议，对激素受体阳性表达患者，除腋窝淋巴结阴性、肿瘤直径小于或等于0.5cm或介于0.6-1.0cm之间、且无预后不良特征的患者外，无论其绝经与否、年龄大小如何、是否过表达HER2/neu，一律给予辅助内分泌治疗。 资料来源 :医 学 教 育网
绝经前及绝经后患者服用他莫昔芬是目前最可靠的辅助内分泌治疗方法17。对ER阳性或不明的乳腺癌患者，辅助他莫昔芬治疗可使每年复发危险降低47％，每年死亡危险降低26％。ER阳性或不明患者应用他莫昔芬治疗的临床获益效果不受患者年龄、绝经状况、淋巴结状况或是否采用化疗等因素的影响17。最近发表了几份有关绝经后早期乳腺癌患者应用芳香化酶抑制剂的研究报告，这些报告对芳香化酶抑制剂的用法为或在辅助治疗一开始就采用，或在他莫昔芬应用2-3年后再序贯应用，或服用他莫昔芬4.5-6年后再扩展应用。芳香化酶抑制剂对卵巢有功能的患者无效。
对单用阿那曲唑、他莫昔芬或二者联用的临床试验研究（ATAC试验）表明，对受体阳性绝经后乳腺癌患者而言，采用阿那曲唑辅助治疗优于单用他莫昔芬或二者联用75。ATAC试验中绝经后早期乳腺癌入组例数9366例，中位随访47月，结果证实阿那曲唑组比他莫昔芬组复发率更低（风险比0.83，95％可信限0.65-0.93，P＝0.007）76。对ATAC临床试验资料的回顾性分析表明，单用阿那曲唑治疗ER阳性而PR阴性乳腺癌的疗效可能优于治疗受体状况其他组合的乳腺癌77。阿那曲唑与他莫昔芬联用组的疗效并不优于单用他莫昔芬组，提示对于内源性雌激素完全消失的患者而言，他莫昔芬的弱雌激素样作用可能是有害的。ATAC试验目前尚未得出生存率的研究结果。ATAC试验的分支研究记录表明，阿那曲唑对子宫内膜的影响比他莫昔芬弱78，对生活质量无有害影响79，以及具有临床意义不明的对药代动力学小的干扰作用80。进一步的随访资料将有助于我们更好地了解术后辅助应用阿那曲唑对生存的影响及其毒性反应情况。
目前已发表了二篇有关在他莫昔芬之后序贯应用第三代芳香化酶抑制剂与续用他莫昔芬相比较的研究报告。ITA随机临床试验入组426例绝经后乳腺癌患者，采用术后内分泌治疗总共5年方法，在服用他莫昔芬2-3年后续服他莫昔芬或改服阿那曲唑81，结果表明序贯应用阿那曲唑组局部复发危险比极为有利（风险比0.36，95％可信限0.17-0.75，P＝0.006），并具有死亡率减少的趋势（风险比0.18，95％可信限0.02-1.57，P＝0.07）。IES随机临床试验入组4742例绝经后乳腺癌患者，采用术后内分泌治疗总共5年方法，在服用他莫昔芬2-3年后续服他莫昔芬或改服伊西美坦82，中位随访30.6月，结果表明序贯应用伊西美坦组无病生存结果更优（风险比0.64，95％可信限0.56-0.82，P＜0.001），但总生存无差别（风险比0.88，95％可信限0.67-1.16，P＝0.37），与ATAC试验结果类似，内分泌治疗ER阳性而PR阴性乳腺癌的无病生存可能优于治疗受体状况其他组合的乳腺癌的无病生存（ER阳性PR阴性组风险比0.58，95％可信限0.38-0.90，未报告P值）。
MA-17试验入组5187例已服他莫昔芬4.5-6年乳腺癌患者，结果证实，在绝经后ER阳性早期乳腺癌患者再服来曲唑可临床获益83。中位随访2.4年，结果表明继服来曲唑组复发率及对侧乳腺癌发病率均降低（风险比0.57，95％可信限0.43-0.75，P＝0.00008），但总生存未证实有差异。
由于各芳香化酶抑制剂临床试验在试验设计及入组人群方面存在差异，故无法对这些研究结果进行直接比较。但所有这些研究结果均一致表明，对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，无论是在术后内分泌治疗5年的一开始就应用、还是在服用他莫昔芬后序贯应用、或在应用他莫昔芬5年后扩展应用第三代芳香化酶抑制剂，其疗效均优于单用他莫昔芬。因此，本版指南对绝经后早期乳腺癌患者内分泌治疗原则进行了修改，新指南允许在内分泌治疗的初始阶段、中途或以后应用、序贯应用或扩展应用芳香化酶抑制剂。本指南建议采用在特定临床试验中已被证实疗效优于单用他莫昔芬的特定芳香化抑制剂。对于绝经后患者，单用他莫昔芬5年仅限于拒绝应用芳香化酶抑制剂或有芳香化酶抑制剂应用禁忌证的患者。应强调的是，芳香化酶抑制剂对卵巢仍有功能的患者无效，因此对绝经前患者不应在临床试验之外进行芳香化酶抑制剂术后辅助治疗。
肿瘤微小（最大径不超过0.5cm）且淋巴结未转移的患者预后相当良好，以致于行全身辅助治疗临床获益甚微，因而不能象侵袭性乳腺癌的治疗原则一样推荐应用全身辅助治疗。对这部分病人尤其是ER阳性患者，可考虑给予他莫昔芬治疗以降低对侧乳腺第2原发癌危险。来自NSABP的资料证实，对侧乳腺新肿瘤的ER状况与原发肿瘤的ER状况是相关联的，这再一次加强了这样一个概念，即对ER阴性患者，不能把他莫昔芬作为对侧乳腺癌减危治疗的有效治疗策略84。对肿瘤直径介于0.6-1.0cm、淋巴结未转移的侵袭性导管或小叶癌，应分为低危复发组和需要考虑辅助治疗的预后不良组。不良预后因素包括血管淋巴管浸润、高级别核分级、高级别组织学分级、HER-2过表达、激素受体阴性（2B类）。对这些复发危险相当低的患者采用内分泌治疗及化学治疗，必须权衡预期绝对的减危治疗获益大小以及每位患者对减危治疗可能带来的毒性反应的接受意愿等因素后再作决定。 [医学教育网整理发布]
本指南对组织学特征良好的侵袭性乳腺癌如管状癌和胶样癌，也提供了根据肿瘤大小制订全身辅助治疗的指导意见。髓样癌是一种不常见的浸润性导管癌类型，其特征为高级别核分级、淋巴管浸润、膨胀性生长的肿瘤边界及存在合胞体增殖类型。既往认为髓样癌比典型的浸润性导管癌转移潜能小、预后好，但现已获得的最佳临床证据表明，即使是完全满足所有典型髓样癌病理特征的病例，其转移危险等同于高级别组织学分级的侵袭性癌。而且典型的髓样癌不常见，对该实体瘤的诊断各观察者之间存在显著差异，许多诊断为髓样癌的病例在后续的病理复核中，发现其并不具有髓样癌的所有病理特征。基于这些事实，令人担忧的是，如果把一个高级别组织学分级的浸润性导管癌误诊为典型的髓样癌，并根据这个诊断而拒绝原本应该进行的全身辅助治疗，那么病人就可能受到伤害。因此，NCCN乳腺癌诊疗指南指导小组认为，把髓样癌包括在其他不需要进行全身治疗的特殊类型癌中是不合适的。建议把髓样癌归于其他浸润性导管癌类型中，根据肿瘤大小、组织学分级和淋巴结是否转移决定治疗方案。
淋巴结转移或肿瘤直径大于1cm的患者适于全身辅助治疗（1类）。建议对淋巴结阴性、激素受体阴性而肿瘤直径大于1cm的患者进行化疗（1类）。建议对淋巴结阴性、激素受体阳性、肿瘤直径大于1cm小于3cm的患者行化疗加内分泌治疗（1类）。必须权衡预期绝对的减危治疗获益大小以及每位患者对减危治疗可能带来的毒性反应的接受意愿等因素后再决定是否进行化疗和内分泌治疗。
淋巴结阳性的患者适于化疗，如果激素受体阳性，可加用内分泌治疗（1类）。对绝经后激素受体阳性患者，应给予某种芳香化酶抑制剂治疗，芳香化酶抑制剂可在内分泌治疗初始阶段给予，也可与他莫昔芬序贯联用，或在他莫昔芬治疗5年之后给予。对绝经前患者首选辅助应用他莫昔芬。若联用化疗和他莫昔芬，来自多中心协作临床试验0100的资料显示，在化疗之后进行他莫昔芬治疗比二者同时应用的无病生存结果更为改善85。因此，首选治疗顺序为在化疗之后进行内分泌治疗。
由于对70岁以上患者的临床试验资料极度缺乏，无法对这一年龄组患者化疗策略制订确切的指导意见。对70岁以上患者进行辅助治疗应遵循个体化原则，并充分考虑合并症情况。 [医学教育网整理发布]
对腋窝淋巴结阴性乳腺癌，适用的化疗方案包括：环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶（CMF）；氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺（FAC/CAF）；或阿霉素和环磷酰胺（AC）。对淋巴结阳性患者，可选择的适用方案有：FAC/CAF或环磷酰胺、表阿霉素、氟尿嘧啶（CEF）；单用AC方案；表阿霉素、和环磷酰胺（EC）；多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺（TAC）；AC后紫杉醇；阿霉素后CMF；单用CMF。
一系列比较采用CMF化疗和不作化疗的临床研究表明，CMF化疗具有无病生存和总生存上的优势58。研究CAF/FAC（氟尿嘧啶、阿霉素的环磷酰胺）的资料表明，应用全剂量化疗是很重要的77。早期乳腺癌系列试验对多药联合化疗的概述分析资料显示，含蒽环类化疗方案与CMF方案相比，前者使年复发率进一步下降12％（P＝0.006），年死亡率进一步下降11％（P＝0.02）67。基于这些资料，指导小组认为对淋巴结阳性患者首选含蒽环类化疗方案是恰当的化疗策略。不过该分析报告未考虑对HER2/neu表达水平影响蒽环类化疗方案疗效与影响CMF方案疗效的作用大小进行比较。回顾性分析已显示，蒽环类化疗方案疗效方面的优越性可能仅限于HER2/neu基因过度表达的乳腺癌患者26,28,73,87,88。该回顾性研究结果由数份临床试验资料综合分析得出，即含阿霉素类化疗方案对HER2/neu基因过表达患者可能更为有效25,26,28,89，这一发现导致在指南中加入了这样一条脚注，即对HER2/neu基因过表达患者采用含阿霉素类化疗方案进行辅助治疗可能优于采用不含阿霉素类的化疗方案（2B类）。
已有几个随机临床试验对阿霉素加环磷酰胺化疗4周期进行了研究，结果表明其无复发生存及总生存情况与CMF方案相同90-92。有研究表明增加阿霉素或环磷酰胺的剂量均无益处93,94。对4个或以上腋窝淋巴结转移的患者进行的单中心研究结果显示，序贯应用阿霉素和CMF方案优于二者交替应用95,96。
有二项随机临床试验比较了腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者进行AC方案加或不加紫杉醇化疗的情况，结果表明加用紫杉醇后无病生存率得到改善，其中一份试验报告还证实加用紫杉醇后总生存也得到改善94,97。回顾性分析表明，含紫杉醇方案似乎对ER阴性患者疗效更佳。
一项随机试验对同时化疗和序贯化疗（阿霉素→紫杉醇→环磷酰胺；阿霉素+环磷酰胺→紫杉醇）进行比较，用法为每2周一个周期并用非格司亭支持或每3周一个周期，结果表明二种化疗方法疗效无显著性差异，但证实剂量密度方案使复发风险下降26％（P＝0.01），死亡风险下降31％（P＝0.013）98。
有二项针对腋窝淋巴结阳性乳腺癌进行CEF化疗的随机前瞻性临床试验结果现已发表。其中一项试验设计为：淋巴结阳性的绝经前患者随机分入经典CMF化疗组或含大剂量表阿霉素的CEF化疗组。结果表明CEF组5年无复发生存率（63％vs53%；P=0.009）和总生存率（77％vs70%；P=0.03）均优于CMF组99。另一项试验设计为：对淋巴结阳性的绝经前和绝经后患者，比较CEF在2个剂量水平（50mg/m2 vs 100 mg/m2）全部静脉内给药、每3周一个周期的疗效。结果表明，表阿霉素100 mg/m2组的5年无病生存率（55％vs66％；P＝0.003）和总生存率（65％vs76％；P＝0.007）均优于50mg/m2组100。最近报告的一项试验比较了淋巴结阳性患者进行2个剂量水平EC化疗或CMF化疗的疗效101，结果表明，在无不良事件生存率和总生存率方面，高剂量EC化疗等同于CMF化疗而优于中剂量EC化疗。
一项随机试验研究了腋窝淋巴结阳性乳腺癌进行TAC（多西紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺）或FAC化疗的疗效情况，初步结果显示TAC优于FAC102，但这种疗效优势仅出现在1-3个腋窝淋巴结阳性的患者中，不过，对该人群中位随访33个月，发现其相对于FAC组的无病生存率和总生存率的差别有统计学意义。因此，在得出明确的结论前需要进一步随访和通过其它临床试验研究证实。
本指南罗列了所推荐的辅助化疗方案中各代表性药物的剂量和周期安排（BINV-F）。
本指南中有一项脚注称：对卵巢功能存在及淋巴结阴性或阳性、激素受体阳性的浸润性乳腺癌，行卵巢放射去势或手术去势或功能性化学抑制等，可降低肿瘤复发和患者死亡的风险，其作用与CMF方案相同103-105。因此，对这些患者可考虑选择卵巢手术去势、放射去势、或功能性化学抑制等治疗措施。
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