2． 代谢因素
大量证据表明葡萄糖代谢异常是加速动脉硬化和微血管病变的独立危险因素。较为公认的DM导致肾微血管病变的生物化学机制是：⑴多元醇（山梨醇/醛糖还原酶）和已糖胺通路量增加；⑵糖基化终末产物（AGEs）形成；⑶二乙酰甘油和PKC的激活：⑷反应性氧簇（ROS）的产生。Brownlee和Tilton等人的研究认为葡萄糖进入多元醇通路导致微血管损害的潜在机制：⑴山梨醇积聚导致的渗透压增加；⑵Na/K-ATPase的减少或改变；⑶磷脂酰肌醇代谢障碍和肌醇异构体耗竭；⑷前列腺素类产物增多；⑸PKC同工酶活性改变。DM患者血浆AGE升高与内皮功能不全相关，Swidan等人发现内皮细胞暴露于高糖环境时，细胞内AGE可在一周内形成，AGE与细胞膜受体结合可介导凝集通路（coagulation pathways）改变，导致血栓形成，ET-1增高，NO活性下降及VEGF上调，致使微血管压力升高，血管通透性增加和/或闭塞，同时基底膜增厚——由于AGE与Ⅳ型胶原和层粘连蛋白结合，并功能性改变Ⅰ型胶原分子 医学教 育网收集整理 。目前已普遍认为：⑴高血糖可通过酶和非酶过程增加氧化应激；⑵AGE则进一步加强氧化应激和羰基应激；⑶葡萄糖自身氧化可以形成自由基，自由基的形成将导致蛋白和线粒体DNA损伤——引起微血管退化效应。同时Cooper和Nishikawa等提出氧化应激是多种生物化学通路的共同机制并聚焦在线粒体，即通过线粒体电子流运输链增加ROS产生，最终激活某些重要的信号通路（ERK、Smad、P38、JNK/SARK、NF-κB等）和多种生长因子、细胞因子导致肾脏损害。值得注意的是最近Du等发现ROS增加可导致聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的激活，PARP的激活将导致核糖基化和５－磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）灭活，而GAPDH的失活可导致线粒体糖分解产物增加，反过来这种改变将增加线粒体过氧化物的产生，同时也增加AGEs形成和PKC糖毒性通路。PKC激活对DM患者是一个长期损害因子，通常由于高糖介导TGF-β合成及VEGF产生导致基质蛋白沉积和微量白蛋白形成。
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