2006年乳腺癌基础和临床研究进展都十分引人注目，本文汇集了目前乳腺癌研究的热点问题，对相关资料进行了整理，以飨读者。
乳腺癌诊断技术的进步
全乳数字化钼靶检查曝光剂量比常规乳腺钼靶检查低，且图像组织细节分辨率高，计算机辅助诊断系统（CAD）可以进一步提高钼靶诊断的敏感性。近年来乳腺磁共振成像检查（MRI）诊断进展迅速，能发现钼靶、B 超及临床检查阴性的乳腺癌。文献报告，MRI发现乳腺恶性疾病的敏感性为94%~100%，特异性为53%~97%，是公认最敏感的发现小叶癌的影像学方法，对多中心、多灶性病变的检出率高于其他方法。正电子发射体层成像（PET）能从分子水平反映肿瘤的代谢信息，应用氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）显像可显示肿瘤组织的生物代谢状态，准确检出隐于体内的病灶。对于复发或转移性乳腺癌，FDG-PET 可检出一半以上（67%）常规影像学检查如计算机化体层摄影（CT）检查、MRI和骨扫描等阴性的转移灶。第28届圣安东尼奥国际乳腺癌会议上报告，乳腺断层合成影像技术（利用移动的X线球管多角度投照获得三维乳腺图像）可减少重叠结构的干扰，更准确地区别良、恶性乳腺病灶。断层合成的三维影像还能准确标明病灶在乳腺中的具体位置，为微创治疗确定目标。
乳腺癌的外科治疗
乳腺癌的治疗已经从单一的手术治疗发展到现在的多学科综合治疗。早期乳腺癌比例的增高促使治疗既要重视外科根治又要兼顾患者生活质量。保乳治疗、前哨淋巴结活检（SLNB）、术后乳房重建等都是目前乳腺癌外科治疗的热点。
保乳治疗指的是对早期乳腺癌或局部晚期乳腺癌在新辅助化疗降期后进行局部广泛切除并辅以术后放疗及全身治疗的一个治疗策略。Milan试验、NSABP B-06试验和EORTC10801都证实了保乳手术可以获得和乳房切除手术相当的生存率。保乳手术需注意以下几个方面：①掌握适应证。通过术前影像检查了解肿瘤大小、有无多中心病灶、有无弥散的钙化。乳腺MRI在保乳中的作用日益受到重视，可评估新辅助化疗后肿块的退缩情况，帮助确定病变的范围。②保证切缘阴性。EORTC 10853试验中距切缘≤1 mm或切缘阳性的病例局部复发率高达24%，切缘状况不确定的局部复发率达28%.这部分病例术后放疗并不全能弥补切缘阳性。若多次切除仍切缘阳性则建议放弃保乳。③术后放疗。保乳术后的放疗是减少局部复发的关键，在术中于瘤床的切缘处留置钛夹有助于指导术后放疗定位。
以腋窝SLNB替代部分腋窝淋巴结清扫（ALND）是目前乳腺癌外科治疗领域的另一热点。前哨淋巴结活检阴性，避免腋窝淋巴结清扫，从而避免相应的术后并发症，提高了患者的长期生活质量。随着前哨淋巴结活检的应用，围绕前哨淋巴结活检也存在一些争议。首先前哨淋巴结病理诊断程序尚未规范化，术后对前哨淋巴结的病理检查多采用连续系列切片并结合免疫组化的方法，有可能发现前哨淋巴结的微转移。根据美国癌症联合会（AJCC）的分期指南（第6版），前哨淋巴结内微小转移分为：①N1mi 定义为肿瘤病灶>0.2 mm 而<2 mm；②N0（i+）定义为前哨淋巴结内出现孤立肿瘤细胞，病灶≤0.2 mm；③N0（i-）定义为前哨淋巴结中无上皮细胞且HE 染色阴性。Cox等分析了前哨淋巴结微转移和预后的关系，生存分析显示N0（i-）患者的总生存期（OS）与无病生存期（DFS）明显优于N1mi 患者，认为前哨淋巴结微转移是乳腺癌生存率的预后指标。
目前乳腺癌的外科微创治疗也在探索中，美国外科医师学会乳腺癌工作组在进行经皮穿刺激光、射频、高频聚焦超声、冷冻和微波消融治疗乳腺癌的研究。国内也有单位进行乳腔镜腋窝淋巴结清扫的研究。但这些技术还在探索中，尚不具备推广的条件。随着对乳腺癌认识的深入，乳腺外科治疗的总趋势是切除范围趋向合理，根治性和术后生活质量并重，手术方式更加个体化，要求乳腺外科医师应更多学习肿瘤内科知识、乳腺整形技术和微创外科技术。
乳腺癌的放疗进展
乳腺癌的放疗是局部治疗的重要手段。目前三维适形放疗、调强放疗是乳腺癌保乳治疗的主要手段。一些放疗新技术也不断出现。欧洲肿瘤研究所进行了保乳术中电子束放疗的研究，目前已完成1224例，研究结果发表在Surgery（2006，140：467）上，主要包括在完成肿瘤局部广泛切除术后，从胸大肌筋膜和皮下分别游离腺体保证放疗的靶位充分暴露。放置胸壁保护的金属盘，并在其上方重建乳腺组织，将放疗装置直接对准靶区2~4分钟内完成整个放疗。研究者认为这项技术方便易行，未增加术后并发症，避免了术后长程的放疗。
乳腺癌的药物治疗
化疗在乳腺癌综合治疗中占有重要地位。目前多根据一些临床病理指标将乳腺癌患者进行危险分层，指导术后辅助治疗。目前常用的是圣安东尼奥乳腺癌危险分层。低度危险指：腋窝淋巴结阴性，而且肿瘤浸润深度（pT）≤2 cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、Her2（-）、年龄≥35岁。
中度危险指： ① 腋窝淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项： pT>2 cm、病理分级为2~3级、有肿瘤周边血管侵犯、Her2 基因过表达或扩增、年龄< 35岁；②淋巴结转移 1~3个和Her2 （-）。高度危险指： ①腋窝淋巴结转移1~3和HER2（+）；②腋窝淋巴结转移数> 3个。
根据圣安东尼奥乳腺癌危险分层，低危组乳腺癌术后辅助化疗可考虑环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶（CMF）、多柔比星+环磷酰胺（AC）、表柔比星+环磷酰胺（EC）方案；中危组可以选择的方案如环磷酸胺+多柔比星+氟尿嘧啶（CAF）、氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（FEC）方案；高危组可以选择AC序贯紫杉醇（AC→T） ，FEC序贯多西紫杉醇（FEC ×3 → T ×3 ） ，多西紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺（TAC），A →T →C，也可以在G-CSF支持下采用每2周1次的剂量密集化疗。2006年ASCO会议上报告了一些乳腺癌化疗的进展。Crown等进行的一项国际多中心研究比较了腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者，紫杉类药物和蒽环类药物足量序贯给药和联合用药的疗效差异。5年的随访结果显示，序贯给药疗效优于联合给药，而且无严重不良反应。这是首次提示紫杉类药物和蒽环类药物足量序贯化疗优于联合化疗的循证医学证据。
对复发转移性乳腺癌的治疗，很多中心都在尝试不同的化疗方案组合，以期最大限度提高患者的无病生存和总生存。德国的一项前瞻性、随机、多中心的Ⅲ期临床试验比较了表柔比星+紫杉醇（EP）方案与卡培他滨+紫杉醇（XP）方案对转移性乳腺癌的疗效。两组无病生存期（DFS）和总生存期（OS）相似，XP组手足综合征和腹泻发生率高于EP组，对于包括血液学毒性在内的其他不良反应，也是XP组均低于EP组。吉西他滨在晚期乳腺癌化疗中也表现出毒性低的优势，对于转移性乳腺癌，吉西他滨单药治疗的缓解率在25%~46%之间，显示了良好的疗效。埃坡霉素类似物ixabepilone在乳腺癌化疗上的应用是2006年欧洲肿瘤年会（ESMO）上乳腺癌化疗的进展之一。法国研究者Xavier Pivot报告了一项关于ixabepilone的Ⅱ期临床研究，在对蒽环类药物、紫杉类药物和卡培他滨均耐药的难治性乳腺癌中，总有效率ORR为18.6%，中位疾病无进展生存时间为3.1个月，中位生存时间8.6个月。
目前的化疗还缺乏精确的预测指标，有研究者希望应用基因芯片技术筛选出复发转移的高危人群，以指导术后辅助化疗。Mamounas 等报道了21 个基因复发评分（RS）与乳腺癌局部复发的关系。Foekens 应用VDX2 基因芯片对乳腺癌标本进行了76个基因表达谱分析，预测无远处转移生存率、评估乳腺癌患者预后及指导术后辅助化疗。加拿大学者在2006年ASCO会议发表了对拓扑异构酶Ⅱα（TOPOⅡα）研究的结果：提示TOPO Ⅱα是独立的乳腺癌预后指标，而且是选择蒽环类药物的指征之一。这一工作也有望使那些真正低危的乳腺癌患者避免过度治疗。一项名为TAILORx（Trial Assessing Individualized Options for Treatment）的研究主要是为激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌寻找更多的信息，以帮助决定其是否应在内分泌治疗之外还要接受化疗。
乳腺癌内分泌治疗新进展
近期在Lancet Oncology（2006；7：633）上以及29届圣安东尼奥乳腺癌会议上均发表了ATAC试验的最新结果。ATAC研究结果显示对于绝经后激素敏感的早期乳腺癌患者，术后早期应用阿那曲唑的疗效和耐受性均优于他莫昔芬。中位随访68个月，阿那曲唑组在静脉血栓栓塞事件的危险降低了40%（P<0.0001）；阿那曲唑组和他莫昔芬组子宫内膜病变发生率分别为27.3%和43.9%，提示阿那曲唑比他莫昔芬具有更少的妇科不良反应。这支持把阿那曲唑作为绝经后激素敏感型早期乳腺癌的首选辅助内分泌治疗。2006年ASCO会议Coombes报告了在使用三苯氧胺后序贯使用依西美坦（IES）的最新结论，在三苯氧胺使用2~3年后序贯使用依西美坦2~3年可以显著提高绝经后雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者的DFS，且在OS上也有一定优势。目前正在进行一项直接比较来曲唑和阿那曲唑对绝经后激素敏感早期乳腺癌，淋巴结阳性患者辅助治疗的疗效和安全性（FACE）试验，希望从中得到对这两种芳香化酶抑制剂（AI）直接比较的结果，更好地指导临床用药。
Fulvestrant是一种新的雌激素受体纯拮抗剂。一项fulvestrant试验研究了对AI治疗失败的转移性乳腺癌患者，Fulvestrant显示28%~37%的临床获益率，初步显示了fulvestrant在转移性乳腺癌治疗中的作用。在北美进行的NCCTG试验N0032也对AI治疗后出现疾病进展的乳腺癌患者应用fulvestrant的疗效和安全性进行了研究（Journal of Clinical Oncology 2006，24：1052）：临床获益率为35%，患者耐受性良好。
乳腺癌分子靶向治疗
多个大样本多中心的随机对照临床研究都证实了曲妥珠单抗（trastuzumab）联合化疗可以提高早期乳腺癌的疗效。BCIRG 006试验的中期试验结果为：在中位随访23个月后，含有曲妥珠方案组的DFS显著优于无曲妥珠组（P<0.001）；在心脏不良反应方面，同时使用蒽环类药物和曲妥珠单抗组心脏事件发生率明显高于AC→T组（多西紫杉醇）（2.62%对0.86%）。2006年ASCO上Forbes报告了一项国际多中心Ⅲ期临床试验结果，在Her2阳性转移性乳腺癌患者中比较TCH（多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗）和TH的疗效。结果显示两组的无进展时间、总生存时间和总有效率相似。这提示加用曲妥珠单抗的联合化疗和曲妥珠单抗单药化疗的疗效相当。
2006年新英格兰医学杂志发表了FinHer试验的中期结果，该试验对Her2阳性的232例患者随机分为曲妥珠单抗治疗组和对照组，进行曲妥珠单抗治疗9周。中位随访38周的结果提示：曲妥珠单抗治疗组和对照组的复发比例分别为115例中有11例和116例中有26例（P=0.0078）；在曲妥珠单抗治疗组和对照组死亡例数分别为115例中有6例和116例中有14例（P=0.08）。结果初步说明，对存在Her2扩增的患者进行曲妥珠单抗治疗可以降低复发风险。从该试验看，9周的曲妥珠单抗治疗就能带来临床获益，可降低患者治疗费用及发生心脏毒性的风险。
2006年ASCO会议上发表了早期乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗的HERA 试验的结果。2006年3月独立数据监督委员会公布了1年组3周方案曲妥珠单抗和对照观察组的结果：曲妥珠单抗组和观察组的DFS分别是80.6%和74.3%，OS分别是92.4%和89.7%.提示曲妥珠单抗在化疗后应用可以显著提高Her2过表达早期乳腺癌的DFS和OS.
Her受体的多靶点抑制剂-Lapatinib是Her1和Her2两个受体的小分子抑制剂。2006年ASCO会议报告了一项lapatinib联合卡培他滨与卡培他滨单药治疗转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究，均是Her2阳性、蒽环和紫杉类药物以及曲妥珠单抗治疗失败的患者。联合组和单药治疗组的中位疾病进展时间（TTP）分别为36.9周和19.7周（HR=0.51，P=0.00016）；中位疾病无进展生存时间（PFS）分别为36.9周和17.9周（HR=0.48，P=0.000045）。
分子靶向治疗的靶点包括酪氨酸激酶受体、相关生长因子如针对HER2的新拮抗剂、血小板源性生长因子受体（PDGFR）、c-kit受体、胰岛素样生长因子受体家族（IGG-1R）；针对VEGF、VEGFR的单克隆抗体；合成的小分子酪氨酸激酶抑制剂等；另一大类是直接作用于这些信号传导途径的下游，比如Ras- Raf-MAP-激酶，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/mTOR 通路。分子靶向治疗将是未来乳腺癌基础和临床研究的重点，有可能改变我们治疗乳腺癌的临床模式。
总之，随着对乳腺癌生物学行为的深入了解，诊断技术和治疗手段的进步都会进一步降低乳腺癌的死亡率。我们期待着人类攻克乳腺癌的美好未来！
