近期出版的柳叶刀杂志上刊登了一些信件，这些信件对最近发表在柳叶刀杂志上的Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events（PROactive）研究的结果进行了置疑。
PROactive研究比较了pioglitazone（Actos，Takeda制药公司/礼来制药）与安慰剂在治疗合并2型糖尿病的大血管病变高危患者的效果。研究的主要结果发表于2005年10月8日出版的柳叶刀杂志上，结果显示药物将大血管事件的发生率降低了10%，但未达显著，但将二期终点（死亡，心梗和中风）降低了16%，达到显著性差异。
作者总结称pioglitazone降低了2型糖尿病患者的全因死亡，心梗和中风的混合发生率以及大血管事件的危险。正是这一论点引发了读者的非议。
相关的解释
一些信件置疑的主要方面是研究的结论主要是基于二期观察终点做出的，比如，来自法国巴黎大学的Pierre-jean Guillausseau教授指出：“研究整体上是阴性的，其复合的二期终点在2004年之前并未被观察，研究的结论仅仅依照一个复合终点做出是不适宜的。”
研究的结果应通过平均血红蛋白A1c（HbA1c）和血压的差异进行调整，另外也未对pioglitazone对心衰的影响进行评价。
Guillausseau称：“基于此，药物在2型糖尿病患者中的作用也未被明确阐述。”
在另外一篇信件中，来自丹麦Steno糖尿病中心的Peter Gaede教授指出，接受pioglitazone的患者中HbA1c的降低程度更多，尽管LDL水平有所增加。但是，治疗组的血压比安慰剂组更低，差异大约为3mmHg.
他说：“3mmHg在PROactive研究中的作用可能超越了pioglitazone对心血管系统全部的影响。另外，应强调这种预测是连续性的，因为糖尿病患者对血压更为敏感。”
仅仅是假设，但并无证据支持
来自英国伦敦大学的John S Yudkin教授更为直率，在谈及研究的主要二期终点时他说：“PROactive的作者忽略了一期终点的统计学无差异，如果一期终点的10%达到了显著性差异，那么Dormandy等就没有必要将重点放在二期终点上，假设的证明也就不必依靠联合的证据。”
Yudin称，PROactive合理的结论应该是，glitazones能够将心血管事件发生率降低10-15%，但在大血管事件上的改善率与先前进行的United Kingdom Prospective Diabetes Study（UKPDS）无明显差异。
最后，来自英国Churchill医院的Retnakaran教授指出，他们采用UKPDS研究的方法对此项研究进行了评估，他们指出 pioglitazone治疗在一期终点上10%的降低率比UKPDS中20%的降低率还差。我们的分析支持了任何对已知危险因子的改善都会让大血管受益的观点，这种收效并非pioglitazone带来的独特效果。另外，pioglitazone带来的大血管收效还以心衰作为代价，并且增加了周围血管血运重建的几率。
作者的回应
在一份来自PROactive研究人员的回应中，来自伦敦圣乔治医院的John Dormandy教授对采用二期终点作为结论的置疑进行了回应，他说：“与PROactive的报道中一样，这一重点是预先进入统计计划并在开盲前呈交 FDA批准的，其结果显示pioglitaxone将危险率降低了16%。”
我们承认这一单独的数据无法带来任何结论性的说法，但是，包括了隐匿性心梗，急性冠脉综合症，下肢截肢和冠脉及下肢动脉血运重建的一期终点同样显示了piolitazone能够将危险降低10%。
对于Yudkin等提出的如果一期终点足够说服力，那么就没有必要依靠二期终点的说法，他们回应说，“恰恰相反，正是在死亡率，心梗和中风上的效果使得患者和临床医生对这一药物感兴趣。”
对于心衰率的增加，他们指出，研究中的心衰事件并未被正确评价，且诊断存在误区，我们可能将pioglizone带来的充血效果认定为了心衰。
来自芬兰Helsinki大学的Hannele Yki教授指出：“我们对研究中和其论文发表后出现的一系列问题感到遗憾，我们正在寻求积极的方式来给出最终的答案，一个独立专家组正在对研究进行回顾分析，并希望就置疑的相关问题给出解释或说明。”
