核苷类似物是近年来乙肝抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物在人体内，通过磷酸化成为三磷酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与核苷竞争性掺入病毒的DNA链，终止 DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。因起效快、使用方便、价格便宜和无特异性不良反应的特点，核苷类似物成为近年来肝炎药物市场上的“宠儿”，同时也成为了各企业竞争的焦点。目前，核苷类抗HBV药物的研发在国际上非常活跃，出现一系列应用前景看好的化合物。
拉米夫定
比较早的核苷类似物是拉米夫定，但随着研究的不断深入，拉米夫定目前受到了新一代药物的巨大挑战。
近年来，LAM治疗慢性乙型肝炎的临床研究报道很多，口服剂量多为100mg/天，疗程1年以上，于服药2~4周后，血清HBV DNA水平明显下降，阴转率可达90%.1年时，HBV DNA持续阴转率约20%~25%，HBeAg血清转换率仅为15%~20%.经肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度也有减轻。但过早停药，多数病人可见复发。
但乙肝病毒对拉米夫定已出现抗药性。慢性乙型肝炎受试者应用拉米夫定治疗3个月后，即使正在治疗当中，HBV DNA也会升高到用药前水平，即产生了拉米夫定的抗药性。在治疗一年后有16%~32%的受试者发生YMDD变异，当治疗5年后这一比例升高到69%.随着拉米夫定治疗时间的延长，抗药性大约每年增加25%.因此，很多乙肝病毒感染受试者在持续拉米夫定治疗中都会在某个时间发生拉米夫定抗药性。
恩替卡韦
百时美施贵宝研发的抗病毒新药恩替卡韦曾被FDA给予优先审核资格，日前已获FDA批准上市。
恩替卡韦能抑制HBV DNA聚合酶， 每日1mg即可使HBV DNA显著抑制，与LAM对DNAP的作用位点不同， 所以对LAM治疗中YMDD变异有效。恩替卡韦主要用于治疗 HBV 活动性复制和有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或组织学检查显示活动性肝病的成年慢性乙肝患者。恩替卡韦不但对野毒株具有显著抑制作用，而且对基因突变株也具有同样的抑制作用。并且对拉米夫定的耐药病毒株仍然敏感。恩替卡韦的Ⅲ期临床试验显示其对初治病人和拉米夫定失效的病人在抑制病毒强度、改善肝脏组织学的作用和抗耐药性等方面都比拉米夫定更胜一筹。
但是，恩替卡韦不能治愈慢性乙肝或阻止 HBV 传染 .对恩替卡韦或其中的成分过敏者不能服用。一些患者在停用恩替卡韦后病情有加重的情况，因此要求患者要定时做血液检查以检测肝脏的功能。
恩替卡韦尚未在儿童中进行研究，因此不推荐用于 16 岁以下的患者。恩替卡韦对于妊娠者的安全性和妊娠妇女服用恩替卡韦是否能够预防把HBV传染给婴儿也尚未获得确定。
阿德福韦酯
一种新型抗乙型肝炎病毒药物阿德福韦酯的也将在今年推出。
阿德福韦酯是腺苷单磷酸的非环核苷酸类似物，在体外对乙型肝炎病毒传染的人类肝细胞系有抗病毒活性，能够抑制HBV反转录酶和DNA聚合酶活性。现已发现，阿德福韦酯不但能够有效抑制野生型HBV，还能够抑制拉米夫定耐药性HBV突变株，改善肝功能和肝组织病变。
阿德福韦酯是阿德福韦的前药，由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后在肠内吸收不佳，因此开发了其前药-阿德福韦酯，以提高生物利用度。口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环。
大规模的临床研究证实，阿德福韦酯对HBeAg 阳性或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者均有很好的疗效和安全性。研究显示，对于使用拉米夫定出现病毒变异而耐药的患者有很好的疗效。对于拉米夫定耐药的慢性乙肝病人使用阿德福韦酯10mg治疗能快速和明显地降低血清HBV DNA水平，无论基线拉米夫定耐药HBV DNA聚合酶变异种类如何，结果都一致。
我国第一个研制成功的阿德福韦酯（商品名：代丁），已经在2003年8月~2004年10月在6个研究中心完成了治疗慢性乙型肝炎的临床研究。在既往拉米夫定抗药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎受试者中，代丁10mg/天治疗48周的疗效显著优于拉米夫定。代丁治疗的不良事件发生率与拉米夫定组相当，对肾功能无影响。在24名中国健康志愿者中进行了代丁的安全性和耐受性的临床研究。结果显示：单次给予代丁片剂5~60 mg后，所有24名健康受试者的生命体征、精神状态和行为均无不良影响，且在5mg（60mg范围内检查所有受试者均无异常。研究认为，代丁片剂在剂量 5mg~60mg范围内无任何不良反应发生，说明在中国健康受试者中的安全性和耐受性良好。在既往拉米夫定抗药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎受试者中，代丁10mg/天治疗48周的病毒应答率和 ALT复常率分别为61.9%和54.3%，显著优于拉米夫定100mg/天组的29.8%和33.7%.代丁治疗的不良事件发生率与拉米夫定组相当，对肾功能无影响。表明代丁对中国拉米夫定抗药性患者有显著的疗效，对这一患者群体的治疗带来了新的希望。
纵观而论，乙肝用药新一轮研发和市场的争夺战已经打响。企业的良性竞争对于临床医生来说是好事，可以让医生有更多、更好的选择。不断涌现更多经济有效的药物是临床医生和乙肝患者的共同希望。
